摘要： 目前的阿尔茨海默病检测主要关注血液中淀粉样蛋白和tau蛋白的含量。然而，一项突破性研究表明，我们应当关注它们的形状。研究人员发现，随着阿尔茨海默病进展，某些血液蛋白的“折叠”方式发生变化，结构变得不再“开放”。通过追踪三种特定蛋白（C1QA、簇集蛋白和载脂蛋白B）的结构特征，研究团队能够以高达93%的准确率区分健康个体、轻度认知障碍患者和阿尔茨海默病患者。这种“蛋白质稳态”方法为早期检测和实时评估治疗效果提供了潜在途径。
关键事实
- 形状重于含量： 该检测测量蛋白质的折叠结构变化而非浓度，能够更精确地捕捉早期生物学变化。
- “闭合”趋势： 随着疾病进展，血浆中的蛋白在结构上变得不再开放，这一信号优于传统的蛋白水平测量。
- 三重标记组合： 识别出三种最准确的蛋白标记物：C1QA（免疫信号）、簇集蛋白（淀粉样蛋白清除）和载脂蛋白B（血管健康）。
- 高准确性： 该结构模型在区分健康成年人和轻度认知障碍患者时准确率达93%。
- 追踪进展： 结构评分与认知测试评分及MRI测量的脑萎缩程度高度相关，使其成为可靠的纵向追踪工具。
来源： 斯克里普斯研究所
阿尔茨海默病影响美国约720万65岁及以上的老年人（根据阿尔茨海默病协会数据）。目前的检测通常测量血液或脑脊液中两种蛋白——β淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白——的水平，但这些标记物可能无法充分捕捉与疾病进展相关的早期生物学变化。
现在，斯克里普斯研究所的科学家们开发出一种基于血液的方法，该方法检查血液中蛋白质的折叠方式，而非仅仅测量其浓度。他们的研究于2026年2月27日发表在《自然·衰老》杂志上，报告称三种血浆蛋白的结构差异与疾病状态相关，并且能够高准确度地区分认知正常个体、阿尔茨海默病患者和轻度认知障碍患者。这项新检测可能有助于将诊断和干预提前到更早的阶段。
“许多神经退行性疾病是由蛋白质结构变化驱动的，”资深作者、斯克里普斯研究所教授约翰·耶茨说，“问题是，特定蛋白中是否存在可作为预测标记的结构变化？”
阿尔茨海默病长期以来一直与大脑中的淀粉样斑块和tau蛋白缠结有关。但越来越多的证据表明，该疾病反映了蛋白质稳态（即维持蛋白质正确折叠并去除受损蛋白的系统）的广泛崩溃。随着年龄增长，这一系统功能下降，蛋白质在产生和维持过程中更容易错误折叠。研究人员假设，如果大脑中的蛋白质稳态被破坏，血液中循环的蛋白质也可能出现类似的结构改变。
为了验证血液蛋白的结构变化能否作为疾病标记物，团队分析了520人的血浆样本，样本来自三组人群：认知正常的成年人、轻度认知障碍患者以及确诊的阿尔茨海默病患者。研究人员使用质谱法测量特定蛋白位点的暴露或埋藏程度（这是结构变化的指标），并利用机器学习算法识别与疾病阶段相关的模式。
结果在所有患者组中呈现一致趋势：随着阿尔茨海默病进展，某些血液蛋白在结构上变得不再“开放”。这些结构变化在区分疾病阶段方面比单独测量蛋白水平提供了更强的信号。在数百个候选蛋白中，有三种蛋白脱颖而出：C1QA（参与免疫信号）、簇集蛋白（与蛋白质折叠和淀粉样蛋白清除相关）以及载脂蛋白B（帮助运输血液中的脂肪，并在血管健康中发挥作用）。
“相关性非常惊人，”共同作者、斯克里普斯研究所高级科学家卡西米尔·班伯格说，“在三种不同蛋白上发现三个赖氨酸位点与疾病状态高度相关，这非常令人惊讶。”
这些蛋白特定位点的结构差异使研究人员能够以约83%的总体准确率将个体分类为认知正常、轻度认知障碍或阿尔茨海默病。在双向比较中（例如区分健康个体与轻度认知障碍患者），准确率超过93%。这一三标记模型在独立队列中表现一致，并且在数月后的随访样本测试中仍然准确。在相隔数月采集的重复血样中，该标记组合以约86%的准确率对疾病状态进行分类，并反映了随时间推移的诊断状态变化。结构评分还与认知测试得分高度相关，并与MRI测量的脑萎缩程度呈中度相关。
总体而言，这些发现表明，测量血液中的蛋白质结构可以为现有的淀粉样蛋白和tau蛋白检测提供补充信息。通过靶向与潜在疾病生物学相关的结构变化，这种方法有助于区分疾病阶段、追踪进展并衡量治疗效果。
“早期检测阿尔茨海默病的标志物对于开发有效疗法至关重要，”耶茨说，“如果治疗能在显著损伤发生之前开始，就有可能更好地保护长期记忆力。”
这项新血液检测在临床使用前还需要进行更大规模的验证研究，并延长随访期。研究人员还在探索是否可以将相同的结构分析方法应用于其他疾病，如帕金森病和癌症。
资助： 本研究得到美国国立卫生研究院的支持（资助号：RF1AG061846-01、5R01AG075862、P30AG072973和P30-AG066530）。
关键问题解答：
问：为什么蛋白质的“形状”如此重要？
答：可以把蛋白质想象成折纸。为了发挥作用，它们必须折叠成非常特定的形状。在阿尔茨海默病中，身体的“折叠系统”开始崩溃。即使你拥有正确数量的蛋白质，但如果它折叠成错误的形状，就无法正常工作——甚至可能具有毒性。
问：这项检测能在出现症状之前告诉我是否会患上阿尔茨海默病吗？
答：有可能。因为该检测能捕捉到“蛋白质稳态”（折叠系统）的崩溃，它可能在淀粉样斑块开始积累之前就检测到最初的预警信号。在这项研究中，它在识别“轻度认知障碍”（通常是阿尔茨海默病的前兆）方面非常准确。
问：这与关于Ozempic/GLP-1的新闻有何不同？
答：GLP-1类药物在治疗神经退行性变方面显示出潜力，而斯克里普斯的研究是关于检测。这项血液检测最终可用于评估GLP-1类似物等药物是否有效，通过检查它们是否帮助蛋白质恢复健康的“开放”形状。
编辑说明：
- 本文由神经科学新闻编辑编辑。
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关于本阿尔茨海默病研究新闻
作者： 新闻办公室
来源： 斯克里普斯研究所
联系： 新闻办公室 – 斯克里普斯研究所
图片： 图片由神经科学新闻提供
原始研究： 开放获取。
《血浆蛋白的结构特征对阿尔茨海默病状态进行分类》作者：Ahrum Son, Hyunsoo Kim, Jolene K. Diedrich, Casimir Bamberger, Heather M. Wilkins, Jeffrey M. Burns, Jill K. Morris, Robert A. Rissman, Russell H. Swerdlow & John R. Yates III. 《自然·衰老》
DOI: 10.1038/s43587-026-01078-2
摘要
《血浆蛋白的结构特征对阿尔茨海默病状态进行分类》
阿尔茨海默病涉及蛋白质稳态失调，导致蛋白质错误折叠，但这些结构变化是否表现为血浆构象生物标记物尚不清楚。我们分析了来自520名参与者的血浆蛋白结构，包括阿尔茨海默病患者、轻度认知障碍患者和健康对照者。利用质谱法和机器学习，我们系统地表征了与ApoE变异和神经精神症状相关的蛋白质组结构变化，以识别阿尔茨海默病特异性特征。我们开发了一个诊断面板，使用来自C1QA、CLUS和ApoB的肽段代表阿尔茨海默病相关的结构变化。该三标记面板在三分组分类（健康 vs. 轻度认知障碍 vs. 阿尔茨海默病）中达到了83.44%的准确率。二分组分类显示，健康 vs. 轻度认知障碍的受试者工作特征曲线下面积为0.9343，轻度认知障碍 vs. 阿尔茨海默病为0.9325。纵向样本分类准确率为86.0%。基于血浆蛋白结构改变的多标记面板代表了一种有前景的诊断方法，可能增强阿尔茨海默病的早期检测，并为临床试验提供见解，改善治疗效果。
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