自阿尔茨海默病被发现120年来，科学家们一直致力于揭示其生物学发展机制，旨在寻找预防或延缓病情的方法。自20世纪80年代起，大量研究聚焦于两种与疾病病理相关的蛋白质——形成脑细胞间斑块的β-淀粉样蛋白，以及在神经元内部形成扭曲纤维的tau蛋白。由于该疾病对老龄人群的巨大影响，科学界对阿尔茨海默病的关注持续升温：目前全球患者已超5500万，预计2050年将突破1.5亿。
哈佛医学院Blavatnik研究所遗传学教授布鲁斯·扬克纳（Bruce Yankner）指出："阿尔茨海默病已被证明是极具挑战的临床和科学难题，直到近期仍难以实现有效治疗干预。多年来研究重心集中在病理特征的构成蛋白质上，但对疾病的整体认知十分有限。"目前尚无治愈方法，但美国食品药品监督管理局（FDA）近期批准了两种可部分清除淀粉样斑块的新药。扬克纳解释说，针对早期阿尔茨海默病患者开发的lecanemab和donanemab疗法具有重要意义，"因为它们针对疾病的根本病因而非仅缓解症状"。但他同时强调，这些药物虽能减缓认知衰退速度，却无法阻止疾病进展或恢复已丧失的认知功能，"这是良好的第一步，但治疗该疾病仍有很长的路要走"。
作为哈佛生物学衰老研究中心联合主任，扬克纳领导着哈佛医学院及其附属医院多个相互关联的阿尔茨海默病研究实验室。他近期的研究聚焦基因调控以及锂元素（最新确认为生理必需元素）在认知功能、衰老和阿尔茨海默病发作中的作用。哈佛医学院神经生物学教授桑迪普·罗伯特·达塔（Sandeep Robert Datta）和郭成华（Chenghua Gu）近期也转向阿尔茨海默病研究：达塔探索免疫系统如何与脑内蛋白质相互作用致病，而郭成华新启动的项目则调查脑血管变化对疾病的影响。
三位科学家从三个不同角度攻坚阿尔茨海默病基础生物学，他们认为这种策略对进展缓慢的领域至关重要。"广泛的研究方法非常必要，因为我们无法预知哪个方向将取得最大突破——重大进展有时来自看似无关的研究领域，"扬克纳强调。达塔补充道："我认为我们应当保持多元视角而非固守单一立场，存在众多潜在药物靶点，其中任何一个都可能是关键突破口。"郭成华则警示，广泛探索能避免在高度复杂疾病中过度投入单一研究方向，"若研究方向错误，整个领域可能长期停滞不前"。
扬克纳实验室首次阐明了大脑衰老过程中基因调控机制，以及从正常衰老向阿尔茨海默病转变的分子驱动因素。研究人员近期发现锂元素天然存在于大脑及其他组织中，且在疾病发展中起关键作用：早期记忆减退的老年患者脑内锂含量显著降低，且随着病情进展至阿尔茨海默病，这种变化更为明显。"锂缺乏似乎存在两个层面：早期因摄取减少导致脑内水平降低，后期淀粉样斑块将锂隔离使其无法被脑细胞利用，"扬克纳解释道。当在小鼠模型中复制这种锂缺乏时，动物出现了阿尔茨海默病的典型病理特征和认知症状。基于此，研究人员开发出新型锂化合物，这类物质能抵抗淀粉样蛋白的灭活作用，在小鼠模型中有效减轻病理损伤并恢复记忆功能，从而为理解疾病起源提供了新理论框架。
扬克纳指出，锂元素可能解释该领域长期存在的谜题：为何某些人的痴呆症状与脑内斑块和缠结数量相关性微弱。"能够维持较高锂水平的人群可能对病理损伤具有抵抗力，"他表示，"我们已有数据显示，正常衰老人群中脑锂水平与认知功能存在关联，这与小鼠实验结果一致——即使没有阿尔茨海默病典型病理特征，衰老过程中的锂缺乏仍会导致记忆丧失。"其团队正计划在更大规模的人类衰老群体中开展长期研究验证该假设。目前，扬克纳正与麻省总医院和布莱根妇女医院的医生合作开展临床试验，评估新发现的锂化合物柠檬酸锂对早期记忆减退及阿尔茨海默病老年患者的疗效与安全性。"小鼠模型结果令人鼓舞，但在随机临床试验前，我们无法确定柠檬酸锂能否成为有效治疗方案，"他坦言。
达塔的研究源于嗅觉基础生物学：十余年前，他的团队发现新型气味受体家族，其表达的基因同时被认定为阿尔茨海默病风险因子。通过探究该基因如何促进疾病发展，他们观察到在小鼠模型中使其失活可减轻部分症状。进一步研究发现，该基因介导脑内小胶质细胞与脑外T细胞之间的通讯。在阿尔茨海默病小鼠中，tau蛋白激活小胶质细胞后招募T细胞进入大脑，二者协同引发炎症性损伤；当该基因在小胶质细胞或T细胞中失活时，免疫细胞互作即告中断。
"这个单一的阿尔茨海默病风险基因似乎作用于两种不同细胞类型，促进脑部与血液免疫系统的通讯，而这种互作对疾病发生至关重要，"达塔指出。他还补充，该发现可能解释"为何仅脑内存在大量淀粉样蛋白或tau蛋白并不足以引发阿尔茨海默病"。尽管研究仍在进行中，达塔认为这或可提供新的治疗策略——靶向免疫细胞（尤其是血液中易获取的T细胞）。"阿尔茨海默病导致全身免疫系统改变已成为不争事实，这对临床实践具有深远影响，"他强调。
郭成华进入阿尔茨海默病研究领域的时间比达塔更短。她的实验室专注于脑血管系统两个关键部分：控制大脑准入的紧密细胞层——血脑屏障，以及大脑按需增加活跃区域血流量的机制——神经血管耦合。前期工作揭示了血脑屏障内外细胞如何调控其通透性，以及脑血管内皮细胞如何传递"需血"信号。随着研究深入，郭成华发现这两套系统在阿尔茨海默病早期即出现崩溃：血脑屏障渗漏导致神经元损伤物质侵入，神经血管耦合功能障碍则使大脑无法高效定向供血。
她的新项目正探索一个"先有鸡还是先有蛋"的核心问题：脑血管变化究竟是阿尔茨海默病的结果还是诱因？实验室正在构建小鼠模型，研究可能驱动这些变化的基因与通路。由于这些变化早于淀粉样蛋白或tau蛋白积聚，她认为研究它们对理解疾病最早期阶段至关重要。"学界正逐渐认识到，这些血管变化可能是阿尔茨海默病的重要致病因素，"她表示。
三位研究者一致认为，阿尔茨海默病治疗进展缓慢的根源在于基础生物学认知不足，必须全面探究疾病的根本机制——从蛋白质、基因到免疫组分及血管变化。"试图治愈我们尚未完全理解的疾病并不现实——我们不能盲目尝试各种方法寄望成功，"达塔强调，"需要理性方法，而这需要时间和对生物学的深刻理解。"他补充道，鉴于阿尔茨海默病涉及人体多个互作系统，理解它必须采取整合性视角。"学界日益认识到，随着疾病进展，关键致病因素会动态演变，"他说，"我们需要研究所有参与者，才能理解从健康到患病的每一步转变。"
正如郭成华所言："我们就像在拼图的不同角落工作，终将拼出完整图景。"即便聚焦基础生物学，研究者们始终心系终极目标——将实验室成果转化为临床应用。"你总要思考：何时是开发疗法的最佳时机？"她问道，"若认知甚少，生物学机制可能错误导致疗法失效；但也不必等到万事皆明。"达塔特别受鼓舞的是，现有阿尔茨海默病药物在特定情况下确能帮助部分患者。"这证明该疾病可被干预，从根本上改变了学术讨论，"他说，"显然我们可以研发改变人类生活的有效药物。"
研究者们坚信，随着阿尔茨海默病生物学图景日益完整，更有效的治疗方案必将涌现。"我认为我们已站在对疾病产生实质性影响的临界点，现在正是推动阿尔茨海默病研究多方向突破的关键时刻，"扬克纳总结道。
凯瑟琳·卡鲁索是哈佛医学院通讯与对外关系办公室高级科学撰稿人。
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