肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）可能有相同的遗传原因，这一发现使两位神经遗传学家获得了2026年生命科学突破奖的一部分
从表面看，额颞叶痴呆（FTD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）是两种非常不同的神经退行性疾病。在FTD中，随着控制决策和语言的脑区神经元死亡，人们可能会经历性格和行为的巨大变化。而ALS则通常始于肌肉无力和吞咽、言语困难，因为患者失去了让大脑控制身体的神经细胞。
"这是两种临床表现完全不同的综合征，"研究ALS的美国国立卫生研究院（NIH）神经遗传学家Bryan Traynor说。作为一名医生，"你不会把它们混淆。"
然而，这两种疾病可能有相同的潜在病因，这是Traynor和研究FTD的神经遗传学家Rosa Rademakers及其各自同事在2011年独立发现的。尽管大多数ALS病例是"散发性"的，即似乎没有家族史，但5%到10%的病例是由通过家族遗传的基因原因引起的。经过四年对受影响家族基因组的搜寻，Traynor和Rademakers发现了一种名为C9ORF72的基因突变，许多有这两种疾病家族史的人都携带这种突变。
他们的研究表明，这两种截然不同的疾病属于同一疾病谱系，这促使医生和研究人员重新思考这些疾病的本质及潜在治疗方法。上周末，在洛杉矶举行的星光熠熠的颁奖典礼上，Rademakers和Traynor因这一发现获得了2026年生命科学突破奖的一部分。
《科学美国人》在颁奖典礼前采访了他们，了解他们在多年寻找这一基因突变的过程中发生了什么，以及这一发现如何改变了我们对这些毁灭性疾病的理解。
[以下是经过编辑的采访实录]
问：回到2000年代末期。为什么你们认为额颞叶痴呆和ALS是相关的？
Rademakers：我来自额颞叶痴呆研究领域，而Bryan来自ALS研究领域。我的研究历史是关于FTD的遗传学和家族，其中一些个体患有FTD，一些患有ALS，甚至有些人同时患有这两种疾病。我们认为，在这些家族中可能存在一个基因突变，可能导致两种疾病。但你仍然需要找到这个基因来实际证明它。不过Bryan，你来自不同的视角。
Traynor：我们已经发现了一个[不同]基因的突变，该基因是已知的额颞叶痴呆病因，我们发现该基因的突变也会导致ALS。这激发了我们的兴趣，去问"那么，这两种真的是不同的疾病吗？它们是如何联系在一起的？"
Rademakers：此外，在各种痴呆症患者的脑中，通常都有一种蛋白质沉积在脑中，导致脑细胞死亡。这适用于阿尔茨海默病、FTD和帕金森病——但它们是不同的蛋白质。但在我们发现之前的几年，研究人员发现同一种蛋白质[称为TDP-43]存在于ALS患者的脊髓和FTD患者的脑中。也许相同的病理过程在背后起作用，只是影响了身体的不同区域。
问：你们是如何开始寻找致病基因的？
Rademakers：我们已经将其缩小到9号染色体——[许多ALS或FTD家族]共享一段健康个体没有的DNA。Bryan在NIH工作，他们可以使用我们无法获得的技术。他联系我，问"嘿，我们是否也可以研究你一直在研究的那些家族？"然后我们真正紧密合作，尝试了这种新方法——最初却一无所获。
在最初的数据分析中，我们仍然没有看到[突变]。通常，[遗传]密码中会有一个字母不同，但这次并非如此。最终，在我们实验室中，我们开始关注这可能是一种称为重复序列扩增的特殊类型突变[即遗传密码片段反复重复]。重复序列扩增已经在许多神经系统疾病中被发现。在基因C9ORF72的基因组中有一段六字母序列GGGGCC重复了三次。我们必须开发一种新方法来实际观察这些重复序列扩增。之后，我们能够看到所有患者都有数百甚至数千个这种重复序列的拷贝。
我们各自独立发现了这个重复序列，然后由于我们一直在合作，我打电话给Bryan说，"嘿，我想，你知道，我们找到了它。"然后他说，"是的，我想我们也找到了！"所以我们一起发表了这一发现。
问：基因突变有如此多的重复序列是否不寻常？
Traynor：我们基因组中都有重复的区域，但它们被限制在一定大小。但让[这种突变]如此巨大并有如此多的重复序列，这是不寻常的。这肯定是我们花了这么长时间才找到它的原因。我是说，我们花了四年时间！
问：你们认为这种基因突变如何导致ALS和FTD两种疾病？
Rademakers：这是一个复杂的突变，总的来说，它做了两件事。[首先]，它产生了有害的"额外产物"。尽管重复序列位于基因的非编码区域[即不包含构建特定蛋白质指令的区域]，但它已被证明实际上会产生有毒RNA和非常小的有毒蛋白质。重复序列产生了有害物质，这是根本原因。
[其次]，突变的位置就在C9ORF72基因的前面，因此该基因产生的正常蛋白质的产量大约有50%丧失。很长一段时间，人们认为这可能对疾病没有贡献。但事实并非如此。我们知道[C9ORF72蛋白质]在清除细胞碎片方面发挥作用。它还参与脑的免疫系统，因此具有非常重要的功能。我认为，如今人们一致认为，既有有毒肽或RNA的产生，也有正常功能的丧失，共同导致了疾病。
但我们尚未了解全部故事。不知何故，这些因素驱动了TDP-43，这实际上是ALS和FTD中在脊髓和脑中发现的蛋白质。我认为，最终是TDP-43蛋白质杀死了脑细胞。但所有这些因素之间的精确联系，即使在15年后的今天，仍未完全知晓。
Traynor：我喜欢这样描述：你面对的是在最复杂物种人类中最复杂器官中的极其复杂的疾病。一般来说，也许我们不应该对实际突变极其复杂感到惊讶。
问：了解到这两种疾病是相关的，如何帮助你们理解和治疗它们？
Traynor：这导致了领域内的一些变化，即对ALS患者进行比以往更仔细的检查，以寻找那些[表明FTD的]认知和行为变化。当你这样做时，你确实会发现变化。以前，ALS的实际症状可能掩盖了用于诊断FTD的[言语和行为]变化。
Rademakers：但即使在今天，ALS和FTD患者通常也在不同的诊所就诊。在痴呆症诊所，他们不会注意到Bryan会立即看到的ALS典型的小变化。但它们显然是相关的。
Traynor：如果你仔细寻找，你就会发现它。
问：了解涉及的具体基因让科学家能够做些什么以前做不到的事情？
Rademakers：现在可以对下一代进行基因检测——因为如果你有基因突变，你的孩子可以接受检测，如果他们愿意的话。这让我们有机会研究疾病的最早阶段[在尚未出现症状的人群中]。这使我们能够研究他们并识别细微的早期变化，然后识别可能即将发展为疾病的人——并希望及早干预。
显然，最终目标是[开发治疗方法]。基于我们已经了解的信息，公司[已经]开始进行临床试验[尝试]消除有毒蛋白质的技术。这称为反义寡核苷酸疗法，或ASO[疗法]。不幸的是，它[到目前为止完成的试验]并不成功，也许是因为他们没有提供回[由C9ORF72基因制造的]蛋白质，这是问题的另一部分。仍有大量研究正在进行中，临床试验可能很快将以略有不同的方法重新开始。我真的认为，在可预见的未来，这些患者将会有治疗方法。
问：你们现在试图解决的主要问题是什么？
Traynor：一个迫切的问题是：为什么在同一家庭中，一些患者患ALS而其他人患FTD？
Rademakers：那也是我想说的。15年后，我们仍然不明白为什么。我们相信可能有其他遗传因素可以作用于该突变，也许这会推动你更倾向于ALS或FTD。或者可能是[生活方式]因素，尽管目前没有具体证据[表明可能是哪些因素]。另一点是：有些人即使活到80岁并携带[C9ORF72]重复序列扩增，仍然保持健康。我认为这提供了巨大的机会。如果我们能了解为什么他们不得病，这是我们可能模仿用于治疗的东西。
我在FTD遗传学领域工作，即使我们知道疾病是相关的，它仍然与ALS遗传学领域相当不同。这些患者在不同的诊所就诊。有不同的研究小组领导这些领域。我们真的需要团结起来。[我们可以]比较有FTD的患者的DNA与有ALS的患者的DNA，两者都有[C9ORF72]突变，看看他们还有什么其他差异。我认为这将非常有启发性。
Traynor：Rosa，你想做吗？我有所有的ALS病例，你有所有的FTD病例。
Rademakers：是的，我认为，这绝对应该做。
Traynor：我们在洛杉矶讨论这件事！
【全文结束】
