发表在《分子精神病学》杂志的一项研究揭示了可能导致阿尔茨海默病（AD）的因果分子事件路径。贝勒医学院、德克萨斯儿童医院邓肯神经学研究所（Duncan NRI）及合作机构的研究人员整合了人类死后脑组织基因表达分析与实验室果蝇研究，旨在深入理解阿尔茨海默病典型脑部变化（如淀粉样斑块和tau蛋白缠结的形成）如何导致神经退行性变和认知能力下降。这种跨物种研究方法揭示，某些分子路径似乎会加剧疾病发展，而其他路径则可能具有保护作用。
人类研究揭示疾病相关基因通讯作者乔舒亚·舒尔曼博士表示："研究阿尔茨海默病患者与健康人脑组织的基因表达差异，是探究认知能力下降分子级联反应的重要途径。" 舒尔曼博士是贝勒医学院神经病学、神经科学及分子与人类遗传学教授，同时担任邓肯神经学研究所研究员兼联席主任。"作为加速药物研发合作联盟（AMP-AD）靶点发现联盟的成员，我们分析了约2000份死后脑组织样本，鉴定了30个与阿尔茨海默病相关的基因表达网络。其中，参与免疫功能和突触（即神经元通信）调控机制的基因与阿尔茨海默病的关联尤为显著。"
果蝇研究区分因果基因与保护基因关键问题依然存在：在这些基因表达变化中，哪些是致病原因，哪些只是无辜旁观者？
"我们在联盟中的任务正是解答这个问题，" 舒尔曼说，"我们利用果蝇模型测试了数百个在阿尔茨海默病患者脑中表达异常的基因，以区分哪些基因可能发挥因果作用，并确定哪些基因促进或抑制疾病发展。"
果蝇是解答该问题的理想实验模型。AMP-AD联盟通过人类脑部分析鉴定的阿尔茨海默病相关基因表达网络包含500至5000个基因。"利用果蝇，我们能在相对短时间内测试大量不同基因，" 舒尔曼解释道，"我们操纵果蝇基因以模拟人类脑部变化，并确定哪些基因会增强或抑制果蝇的神经退行性变，或无任何影响。"
舒尔曼及其团队在果蝇中研究了344个在阿尔茨海默病患者脑中表达异常的基因，其中包括在人类疾病状态下表达增强的免疫反应基因。当研究人员在果蝇中同样激活这些基因表达时，神经退行性变得到加剧。这表明这些基因可能在疾病发展中起因果作用，值得进一步研究。
当研究团队分析参与突触调控的基因时，发现了一个意外结果：这些基因在阿尔茨海默病患者脑中的活性降低。"起初我们认为这是脑细胞死亡的后果，" 舒尔曼说，"但果蝇实验揭示了令人惊讶的现象。"
当研究人员在果蝇中沉默突触基因以模拟阿尔茨海默病患者脑部情况时，发现果蝇脑细胞反而受到保护免于死亡。
"我们进行了多种实验来理解这一现象，" 舒尔曼说，"先前研究指出，阿尔茨海默病患者脑细胞可能出现异常过度活跃。我们的结果表明，突触基因表达降低实际上可能是对有害脑细胞过度活跃的代偿反应。"
综合这些及其他发现，研究团队提出了连接阿尔茨海默病假设性因果事件的"双相"或两阶段模型。在疾病早期，淀粉样斑块可能触发突触基因初始增加，导致脑细胞过度激活并造成损伤；后期tau蛋白缠结则通过降低这些基因表达作为保护反应。"然而，这种人脑反应似乎为时过晚且力度不足，最终脑功能持续恶化导致痴呆，" 舒尔曼说。
"我们对导致阿尔茨海默病的分子级联反应和基因表达网络的新理解，确定了值得深入研究的特定驱动基因和通路，它们可能成为潜在的治疗靶点，" 舒尔曼说。
本研究其他贡献者包括贝勒医学院和/或邓肯神经学研究所的张平涵、Omar El Fadel、Anh Le、Carl Grant Mangleburg、Justin Dhindsa、Timothy Wu、赵静涵、黄美辰、Bismark Amoh、Aditi Sai Marella、李亚荣、刘展东、Ismael Al-Ramahi和Juan Botas。埃默里大学的Nicholas T. Seyfried和Allan I. Levey也是作者。
本研究获得美国国家卫生研究院（NIH）基金（U01AG061357、R01AG057339、RF1AG078660、P30CA125123、P30CA125123、1S10OD023469）、Florence和William K. McGee, Jr.家族基金会、Huffington基金会、南方之星医学研究基金会、Effie Marie Caine阿尔茨海默病研究捐赠讲席以及CPRIT（RP200504号基金）支持。额外资助来自NIH下属的尤妮斯·肯尼迪·施莱佛国家儿童健康与人类发展研究所（P50HD103555和U54HD083092奖项）以及邓肯神经学研究所。宗教修道院研究和拉什记忆与老龄化项目获得P30AG10161、P30AG72975、R01AG15819、R01AG17917、U01AG46152和U01AG61356基金支持。
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