来自曼海姆(德国)、哥廷根(德国)、瓦尔纳(保加利亚)和普林斯顿(美国)的一个研究团队在动物研究中发现，生长因子重组人促红细胞生成素(rhEPO)可以显著改善柳枝稷综合征(Primrose syndrome)的认知和社会问题。柳枝稷综合征是一种由ZBTB20控制基因变化引起的非常罕见且严重的疾病。这项已发表在《JCI Insight》杂志上的研究首次证明，一种已获批准的药物可能对抗这种罕见疾病的严重神经症状。
柳枝稷综合征是一种极其罕见的先天性发育障碍。患病儿童通常表现出智力和语言发展的延迟，通常具有独特的面部特征和进行性骨质增厚，特别是在头骨和手部。他们还常常有大脑增大(巨脑症)和自闭症谱系特征，包括注意力缺陷、重复行为和自残行为。迄今为止，全球仅报告了数百例，这就是为什么该综合征被归类为超罕见疾病，且通常只有经过长时间的诊断搜索才能被识别。
在大多数情况下，该疾病是由ZBTB20基因的变化引起的，ZBTB20是一种转录因子，在早期大脑和其他器官发育过程中控制许多其他基因中起着重要作用。为了理解潜在的生物学机制，由Hannelore Ehrenreich、Manvendra Singh和Klaus-Armin Nave领导的国际研究团队研究了携带Zbtb20非活性拷贝的小鼠，模拟这种人类突变。
研究人员对缺失两个Zbtb20基因拷贝之一的雄性和雌性小鼠进行了一系列行为测试和MRI扫描。这些动物表现出自闭症的核心特征：社交性较差、发声较少、表现出重复行为，并且认知灵活性受损、明显多动和疼痛敏感性降低。
雄性小鼠的MRI扫描显示海马体、小脑、脑实质和整个大脑的体积增大，这与一些患者的巨脑症相当。雌性小鼠的嗅球减小，海马体和小脑体积增大，这些在治疗后恢复正常。
"这些观察证实了我们使用的小鼠是柳枝稷综合征的一个良好模型，"曼海姆中央心理健康研究所(Central Institute of Mental Health, CIMH)实验医学部门负责人、该研究的最后作者之一Hannelore Ehrenreich说。
该团队先前已表明，rhEPO注射会使海马体中某些神经细胞的ZBTB20基因变得更加活跃。rhEPO是天然激素促红细胞生成素(erythropoietin)的基因工程变体，除了在造血中的作用外，还可以影响神经细胞的发育和保护。
基于这一发现，研究人员从出生第28天开始，每隔一天向实验小鼠注射rhEPO，持续三周。该治疗显著改善了动物的社交技能、发声、工作记忆、探索动机和认知灵活性。在空间学习和记忆的行为测试中，治疗后的小鼠表现与正常野生型小鼠一样好。药物rhEPO还使两性小鼠的疼痛敏感性恢复正常，并减少了多动。
"rhEPO在我们的柳枝稷模型中能够使如此广泛的功能缺陷正常化的能力是显著的，"最后作者Ehrenreich说。在细胞水平上，发现rhEPO特别刺激海马体中年轻神经细胞的重要控制基因ZBTB20。研究人员表示，这表明该药物可以促进脑细胞的成熟和适应性。
MRI图像还显示，rhEPO部分逆转了雌性动物的脑结构变化。海马体和小脑变小，扩大的脑室也缩小了。
然而，研究人员强调，rhEPO尚未在柳枝稷综合征患者身上进行测试，不应在未经临床试验的情况下在特殊情况下使用。"许多行为上的益处发生在小鼠模型中，可能无法完全转移到人类身上，"Ehrenreich解释说。
来自曼海姆中央心理健康研究所(CIMH)实验医学部门的Manvendra Singh补充说："我们才刚刚开始。ZBTB20是大脑中的一个关键调控蛋白，但我们还不确切知道它影响哪些基因以及rhEPO如何补偿基因突变引起的功能丧失。我们现在需要逐步澄清这一点。"
接下来，研究人员希望调查ZBTB20触发哪些分子过程，以及更先进的rhEPO药物是否提供类似的益处。由于柳枝稷综合征极其罕见，他们希望国际合作将使未来的研究成为可能。在此之前，这项研究提供了一线希望：一种已经用于临床治疗贫血的药物，有一天可能改善柳枝稷综合征患者的生活。
出版详情Martin Hindermann等人，《促红细胞生成素缓解Zbtb20单倍剂量不足的柳枝稷综合征小鼠模型相关的智力障碍和自闭症样行为》，《JCI Insight》(2026)。DOI: 10.1172/jci.insight.200021
期刊信息： JCI Insight
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