今日发表在《Cell》上的新研究表明，研究人员利用基于AI的计算蛋白质设计技术，成功开发出可激活Notch信号通路的新型合成配体。这一被称作可溶性Notch激动剂的分子可广泛应用于临床T细胞生产优化和免疫疗法开发。
作为调控T细胞发育与功能的关键信号通路，Notch信号在人体免疫细胞向靶向病毒及肿瘤的T细胞分化过程中发挥核心作用。但实验室环境下激活Notch信号始终存在技术挑战。哈佛医学院院长George Daley领导的团队（包括波士顿儿童医院干细胞与再生生物学计划合作团队）创新性地设计出可溶性Notch激动剂，成功在液体悬浮培养体系中替代传统二维平面培养法促进T细胞生成。
该研究依托2024年诺贝尔化学奖得主David Baker开发的Rosetta蛋白质设计工具，实现了从头设计蛋白质的革命性突破。项目首席研究员Rubul Mout（前Baker实验室博士后）通过筛选多种多价态Notch配体的几何构型，发现跨结合构型最能促进Notch突触形成——这种在细胞接触界面形成的受体簇集创造了"信号中枢"，使Notch激活效率显著提升。
"我们开发的AI驱动蛋白质设计平台技术，已成功转化为可临床应用的T细胞制造工具。"George Daley表示，"这种人工合成分子不仅能增强体外T细胞生成，更可通过体内递送提升免疫应答。我们特别兴奋于这种技术能同时靶向肿瘤细胞并激活其细胞毒性功能。"
Rubul Mout特别指出该技术在肿瘤免疫治疗领域的双重突破："通过激活Notch信号，我们不仅打开了免疫疗法、疫苗开发的新窗口，更重要的是正在构建一系列桥接T细胞与癌细胞的合成蛋白分子。这些分子既能增强T细胞杀伤力，又能中和免疫抑制性肿瘤微环境。我的研究目标是创造更高效的免疫治疗方案。"
该研究已发表于《Cell》（DOI:10.1016/j.cell.2025.07.009），同期被《自然》子刊评为转化医学重大进展。
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