研究摘要
衰老对心血管健康构成重大挑战，亟需新的治疗方法。本研究揭示棕色脂肪组织（BAT）分泌的脂质信号分子12,13-diHOME可通过抑制CaMKII活性改善年龄相关的血管功能衰退。通过分析人和啮齿类动物血浆信号脂质发现，12,13-diHOME水平随年龄增长显著下降。移植BAT或持续上调12,13-diHOME可有效维持老年小鼠的心脏功能。心脏组织转录组分析显示，衰老导致内质网应激和纤维化通路异常激活，而BAT移植或12,13-diHOME干预可部分逆转这些改变。实验证明12,13-diHOME通过抑制CaMKII缓解内质网应激（尤其在雄性小鼠中）。该发现为对抗年龄相关心血管疾病提供了新的治疗靶点。
研究背景
美国65岁以上人口预计在2030年占比超20%。衰老是代谢疾病和心血管疾病的重要风险因素，其病理特征包括心脏收缩/舒张功能下降和病理性肥厚。衰老相关的钙离子循环失调是导致心血管功能衰退的关键因素。研究发现棕色脂肪组织（BAT）具有对抗代谢疾病的作用，近期流行病学数据证实BAT活性与心血管功能呈正相关。本研究团队先前发现BAT通过分泌12,13-diHOME增强年轻健康雄性小鼠的心脏钙循环功能，但BAT及其分泌物对衰老模型心血管功能的直接影响尚未明确。
研究成果
年龄相关脂质信号衰减
通过液相色谱-质谱联用技术分析发现，年轻（18-35岁）与老年（65-90岁）人群血浆中88种信号脂质存在显著差异：19种脂质随年龄变化（9种下降、10种上升），其中12,13-diHOME水平在老年群体中显著降低。小鼠模型验证显示，24月龄老年雄性小鼠血浆中12,13-diHOME含量仅为3月龄年轻小鼠的43%（p<0.01）。
BAT移植改善心脏功能
将3月龄小鼠BAT移植至21月龄受体小鼠（12周后）：
- 左心室射血分数提升：雄性小鼠从58%→72%（p=0.003），雌性从61%→70%（p=0.012）
- 后壁厚度降低：雄性左心室后壁厚度从1.25mm→0.98mm（p=0.008）
- 肥厚指数下降：雄性从0.45→0.32（p=0.005），雌性从0.43→0.35（p=0.018）
- 心功能改善：-dP/dtmin值降低19%（p=0.007），提示舒张功能增强
移植0.1g白色脂肪组织对照组未观察到显著变化，证实BAT特异性作用。
12,13-diHOME作用机制
通过基因疗法（组织纳米电穿孔TNT）持续上调12,13-diHOME：
- 维持射血分数：TNT治疗组较对照组提升11%（p=0.009）
- 抑制内质网应激：XBP1剪切比例下降42%（p=0.004）
- 减少纤维化：管周纤维化面积减少37%（p=0.012）
体外实验发现12,13-diHOME直接结合CaMKIIδ亚型（Kd=19.1μM），通过变构抑制作用降低Thr286/287磷酸化水平。在200ng/g组织浓度时，可有效抑制CaMKII活性，改善线粒体呼吸功能（基础OCR提升28%，p=0.006）。
研究局限性
- 人类临床数据需验证：当前仅分析7例年轻和12例老年志愿者样本
- 性别差异机制未完全阐明：雌性小鼠基础CaMKII磷酸化水平较雄性低35%（p=0.018），可能影响治疗效果
- 长期安全性待评估：当前实验周期为6周，需观察更长时间效应
临床意义
本研究确立了BAT-12,13-diHOME-CaMKII轴在延缓心血管衰老中的关键作用。相比传统CaMKII抑制剂（如KN-93存在心律失常风险），12,13-diHOME通过生理级调控降低CaMKII活性，具有更优的安全性窗。开发模拟12,13-diHOME结构的稳定衍生物，可能为老年心血管疾病治疗提供突破性方案。
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