历史上首次，一种活性成分完全由人工智能设计的疫苗已通过人体安全测试——它的目标不是单一的冠状病毒毒株，而是整个病毒家族，涵盖数百种已知病原体以及尚未从蝙蝠宿主中出现的未知数量的病毒。
剑桥大学和生物技术衍生公司DIOSynVax (DVX) Ltd的研究人员在6月初宣布，他们名为pEVAC-PS的泛沙贝科病毒疫苗候选物已完成I期人体试验，在测试的所有四个剂量水平上均表现出良好的安全记录。发表在《感染杂志》上的结果涵盖了2021年12月至2023年9月期间在南安普顿和剑桥的英国国家健康与护理研究所(NIHR)设施中招募的39名健康志愿者。在今日发布的后续采访中，Jonathan Heeney教授告诉记者，他的团队已经在将其AI工具调整用于新一代流感和埃博拉病毒家族疫苗候选物的开发，这表明冠状病毒试验标志着更广泛平台战略的开始，而非单一产品的里程碑。
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为何疫苗毒株不匹配问题持续导致死亡
每年流感季节，以及每次新的新冠病毒变种出现时，疫苗开发者都面临同样的结构性问题：去年全球接种的毒株已不再是当前流行的毒株。对于COVID-19，在奥密克戎时期，流行变种与可用疫苗之间的差距延长至数年。科学家将此称为疫苗毒株不匹配，而正是DIOSynVax平台旨在消除的核心工程缺陷。
传统疫苗设计方法始于抗原——从流行毒株中直接获取的靶向病毒分子片段。当该毒株发生突变或全新的近亲病毒从动物传播给人类时，抗原不再匹配，其训练出的免疫反应可能减弱或无效。对于沙贝科病毒这类在亚洲、欧洲和非洲蝙蝠种群中拥有数百种近亲，并已引发两次全球紧急事件（2003年的SARS和2019年开始的COVID-19）的病毒家族而言，这种不匹配风险并非理论——而是既定模式。
AI如何从零构建疫苗抗原
DIOSynVax平台（全称为"数字化免疫优化合成疫苗"）通过颠倒传统疫苗设计流程来运作。研究团队没有从流行毒株入手，而是将全球动物监测项目收集的沙贝科病毒全部遗传序列数据库输入机器学习系统。算法的任务不是找出各毒株之间的差异，而是识别所有毒株共有的稳定特征：即在SARS-CoV-2、SARS-CoV-1以及尚未大规模感染人类的数百种蝙蝠冠状病毒中都存在的保守结构特征。
其输出是一种合成蛋白质靶标——团队称之为"超级抗原"——它不对应于任何现实世界中的单一冠状病毒毒株，而是捕捉沙贝科病毒亚属整个家族共享的分子指纹。经过这种复合靶标训练的免疫系统，在随后遇到该家族任何成员时都能识别出熟悉的特征。
在人体试验中，pEVAC-PS被配制成DNA疫苗——一种基于质粒的构建物，指示人体自身细胞产生AI设计的抗原。这一平台选择具有现实意义：DNA疫苗比COVID-19免疫接种活动中使用的mRNA疫苗具有更高的热稳定性，对冷链物流的要求较低，并且与更广泛的递送机制兼容。在本试验中，递送方法是PharmaJet Tropis设备，这是一种通过高压微流体射流将疫苗递送至皮肤而非使用注射器的无针系统。该设备已获得世界卫生组织预认证和CE认证，适用于核酸疫苗的皮内递送。
参与者在第0天和第28天接受了两剂pEVAC-PS，分为四个递增剂量组（0.2毫克、0.4毫克、0.8毫克和1.2毫克）。独立安全监测委员会在每个递增步骤前批准后，才招募下一组受试者。在任何剂量水平均未记录到严重不良事件。
前景乐观但存在局限
该疫苗不仅触发了针对SARS-CoV-2和原始SARS病毒的可测量免疫反应，还触发了针对从未引起大规模人类疾病的蝙蝠冠状病毒的反应。这种超越志愿者先前接触过的毒株的交叉反应性响应——正是团队寻求的概念验证。
研究人员使用肽微阵列分析来确定疫苗引导免疫反应在病毒蛋白质中的位置。结果显示抗体结合到保守的受体结合域(RBD)表位——沙贝科病毒家族中共享的特定结构区域，这些区域与通过Fc介导的免疫机制（而不仅仅是直接中和）相关的广泛保护性免疫有关。这很重要，因为Fc介导的反应会调动更广泛的免疫功能，包括细胞免疫，即使中和抗体水平较低，也能提供保护。
然而，总体免疫反应按研究人员自己的描述是温和且可变的。论文明确承认方法学限制，使得I期数据难以深入解读：试验使用了非标准的内部ELISA测量方法，且缺乏对照疫苗，因此难以将抗体反应与已建立的保护相关性进行基准比较。更重要的是，志愿者是在2021年12月至2023年9月期间的奥密克戎感染浪潮和COVID-19加强针活动期间招募的——这意味着大多数参与者在进入研究时已经通过感染、疫苗接种或两者兼有所携带的大量冠状病毒免疫力。这种预先存在的免疫背景可能与疫苗的特定贡献竞争或掩盖了它。
这并非偶然限制。DNA疫苗作为一类平台，在人类中的免疫反应历史上比在动物模型中显示出更弱的反应，这是该领域尚未完全解决的挑战。本试验中的预先暴露混淆是叠加在该基础平台困难之上的额外一层。II期有效性试验能否克服这一问题仍是核心未解问题。
诺和诺德高级AI科学家Marc Boubnovski告诉《今日医学新闻》，该试验"尚未显示出在称其为保护性通用冠状病毒疫苗之前所需的强大、广泛的免疫反应"，同时承认它显示了将免疫力导向保守沙贝科病毒区域的证据。加州大学旧金山分校传染病专家、医学教授Monica Gandhi博士补充说，如今几乎所有成年人都已通过感染或疫苗接种接触过SARS-CoV-2，这使得准确测量新疫苗的额外贡献确实困难——这一挑战将伴随该领域未来的任何试验。
多名DIOSynVax员工是研究共同作者
《感染杂志》论文的多位作者是DIOSynVax Ltd的员工或股东，这一利益冲突在论文本身中已披露。研究主要由英国政府创新机构Innovate UK资助。该试验由南安普顿大学医院NHS基金会信托赞助，并在两个NIHR认证的临床研究设施进行。
超越冠状病毒的平台意义
pEVAC-PS的重要性远远超出了它可能最终对下一次冠状病毒大流行的作用。DIOSynVax已将相同的计算抗原设计流程应用于其他病毒家族。该团队发表的研究展示了一种泛H5禽流感疫苗候选物——使用相同的机器学习方法生成覆盖所有12种测试H5亚型的抗原——在小鼠中引发对包括抗原设计后出现的毒株在内的每种测试毒株的有效中和抗体。
南安普顿大学的冠状病毒试验首席研究员Saul Faust教授将最终目标描述为预防性免疫：在病毒溢出前针对威胁类别构建疫苗，而非事后补救。"像流感、冠状病毒和埃博拉病毒群这样的病毒正在持续进化，当疫苗推出时，它们可能已经不匹配，"他在剑桥新闻稿中表示。"如果我们能在病毒爆发开始前开发并推进这类新疫苗的临床应用，数百万生命可以得到拯救，避免封锁，并保护经济。"
Heeney教授在今日的后续采访中将流感大流行描述为他最紧迫的下一个关注点，指出流感是"较棘手的病毒之一"，并且现在正在应用更先进的AI工具来构建一个"强大平台"，能够更快地处理更多数据。"我希望，这是疫苗制造全新时代的开始，"他表示。
II期试验必须证明什么
I期数据确立了pEVAC-PS的安全性，以及它能够将免疫系统聚焦于共享的沙贝科病毒特征。这是必要的基础，但并非有效性证明。据《今日医学新闻》报道，目前正在进行第二项试验，招募约200名参与者，以评估该疫苗在更广泛和多样化人群中产生保护性免疫反应的有效性。
研究人员还在探索该抗原是否与替代递送平台兼容，包括mRNA载体和佐剂蛋白配方，这可能解决DNA疫苗格式固有的某些免疫原性限制。最终的实际测试将是在II期生成的免疫反应与定义的保护阈值进行比较——这是I期数据无法提供的。
常见问题解答
什么是泛沙贝科病毒疫苗，它与新冠疫苗有何不同？
新冠疫苗针对SARS-CoV-2（导致2019年大流行的特定病毒）的刺突蛋白，必须随着病毒突变而定期更新。泛沙贝科病毒疫苗则针对沙贝科病毒亚属整个家族共享的分子特征，包括SARS-CoV-2、原始SARS病毒以及尚未大规模感染人类的数百种蝙蝠冠状病毒。目标是单一疫苗能在病毒突变时保持保护作用，并对尚未在人类中出现的相关病毒提供一定程度的保护。
AI如何设计疫苗？
DIOSynVax平台使用机器学习分析从全球动物监测项目收集的沙贝科病毒全部遗传序列数据库，并识别病毒家族所有已知成员中保持稳定的结构特征。这些保守特征用于合成人工抗原：一种在任何现实病毒中都不存在的分子靶标，但捕捉了所有沙贝科病毒共有的特征。这种"超级抗原"是pEVAC-PS的活性成分。当免疫系统针对它进行训练时，可以识别沙贝科病毒家族任何成员共享的分子模式。
为何试验中的免疫反应被描述为温和？
两个因素使测量复杂化。首先，试验在活跃的新冠加强针活动和奥密克戎浪潮期间招募参与者，这意味着大多数志愿者在接受pEVAC-PS前已经对冠状病毒有强大免疫力——使得难以将疫苗的特定贡献与其背景免疫力区分开来。其次，DNA疫苗作为一类平台，在人类中的免疫反应历史上比在动物研究中显示出更弱的反应，这是该领域长期未能完全解决的挑战。II期试验旨在评估在更大、更多样化人群中、在可能允许更清晰解读的条件下产生的免疫反应。
通用冠状病毒疫苗是否即将上市？
否。pEVAC-PS试验确立了安全性，并提供了早期证据表明AI设计的抗原可以将免疫系统导向保守的沙贝科病毒特征。它并非设计用来测量疫苗是否能预防感染，且观察到的免疫反应较为温和。II期有效性试验是下一步必需的步骤，此后成功的候选疫苗仍需经过III期试验才能获得监管批准和公众可用。如果该平台成功，获得许可的通用冠状病毒疫苗的时间线将以年计。
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