随着社会老龄化的加剧，认知衰退正日益成为人们关注的焦点，它通常会影响记忆力、注意力和决策能力。对于数以百万计的老年人来说，这种衰退不仅带来情感上的压力，还意味着独立生活能力的丧失。尽管阿尔茨海默病等疾病已被广泛认知，但许多与年龄相关的记忆丧失病例并未出现可诊断的神经退行性病变。因此，揭示认知衰退的根本原因已成为科学界的优先课题。
最近，来自约翰霍普金斯大学的研究人员提出的新发现，将认知衰退的研究视野远远超出了传统关注的A-beta和tau蛋白范畴。研究表明，认知衰退可能与一种更广泛且难以察觉的过程有关：许多其他蛋白质的轻微错误折叠，虽然这些蛋白质不会形成可检测到的斑块，但仍会干扰大脑功能。
蛋白质形状，而非仅仅是斑块，可能是关键
在发表于《科学进展》（Science Advances）的一项研究中，Stephen Fried领导的研究团队使用一种名为有限蛋白酶解质谱（LiP-MS）的前沿工具，探索了老年大鼠大脑中的蛋白质形状变化。LiP-MS能够检测数千种蛋白质的微小折叠变化，为科学家提供了观察大脑中这些分子结构的新窗口。
Fried及其团队研究了17只两岁大的大鼠——这一年龄大致相当于人类70岁左右。这些大鼠来自相同的遗传背景和生活环境。在水迷宫测试中，七只大鼠表现出认知衰退的迹象，而另外十只则表现得像年轻大鼠一样。
研究人员分析了海马体组织——负责空间记忆和学习功能的大脑区域，测量了超过2500种蛋白质，并重点比较了记忆健康和受损大鼠之间蛋白质形状的差异。结果显示，在认知衰退组中，超过200种蛋白质出现了结构变化，而这些变化在认知功能较强的大鼠中并未出现。
Fried表示：“这些蛋白质并没有形成显微镜下容易识别的团块或淀粉样斑块。它们仍然可溶，但形状的变化可能干扰了大脑的正常运作。”
与认知相关的蛋白质结构变化
研究人员将这些变化称为认知相关结构变化（Cognition-Associated Structural Changes，简称CASC）。与形成密集斑块的淀粉样蛋白不同，这些错误折叠的蛋白质仍保持分散和可溶状态——这使得它们难以通过传统工具检测到。
一个引人注目的发现是，这些改变后的蛋白质往往是不可再折叠的，这意味着它们在展开后无法恢复到原来的形状，从而导致其功能受损。Fried指出：“这表明构象变化，而不仅仅是大分子聚集，也会影响大脑健康。”
事实上，CASC蛋白质比其他组间未发生变化的蛋白质更难以再折叠。这种无法再折叠的现象似乎与认知衰退的关联性，甚至超过了氧化或磷酸化等其他化学修饰的影响。
这一发现将研究焦点从仅关注两种有毒蛋白，扩展到了更广泛的蛋白质在衰老过程中维护机制的崩溃。
蛋白质稳态网络在衰老中的隐性作用
蛋白质必须折叠成精确的形状才能执行其功能，而人体拥有一套名为蛋白质稳态网络（proteostasis network）的系统，帮助蛋白质正确折叠、维持稳定性，并在受损时将其清除。这套系统包括分子伴侣、降解通路和质量控制机制。然而，随着年龄增长，这一机制会逐渐减弱。
随着时间推移，蛋白质可能因损伤、压力或细胞管理方式的改变而发生错误折叠。在年轻个体中，错误折叠的蛋白质通常会被标记并被降解。然而，这项研究表明，许多与衰老相关的错误折叠蛋白能够逃避这些保护系统，继续在大脑中活跃并造成干扰。
Fried解释说，尽管淀粉样蛋白在神经退行性疾病研究中占据主导地位，但他的团队研究显示，存在一种“隐藏层”的错误折叠蛋白——这些蛋白不形成斑块，但仍会损害大脑功能。
此前的研究已表明，如磷酸甘油酸激酶（phosphoglycerate kinase）和烯醇化酶（enolase）等个别蛋白质在衰老大脑中会发生形状变化。但这项新研究首次在海马体这一关键脑区，对整个神经蛋白质组的错误折叠进行了系统性描绘。
海马体为何最为关键
海马体是大脑中与记忆和学习最相关的重要区域。尽管在衰老过程中，该区域的细胞数量并未显著减少，但其神经回路在老年人中表现出功能变化。这些变化与较差的记忆表现相关，即使大脑结构看起来正常。
研究团队采用了一个成熟的大鼠模型，专注于被分类为认知受损或未受损的老年大鼠。这种方法使他们能够识别出与记忆表现最相关的蛋白质，而不是单纯的衰老相关变化。两组大鼠年龄相同，但认知能力存在显著差异。
那些认知功能未受损的大鼠，尽管年老，却能在复杂的记忆任务中表现得与年轻大鼠相当。它们还保留了支持记忆功能的分子和神经回路特征。这种对比帮助科学家识别出哪些蛋白质形状变化是与记忆衰退直接相关的，而不是单纯与年龄相关。
通向新疗法之路
通过识别出数百种此前被忽视的老年大脑中的蛋白质变化，这项研究为认知衰退的成因提供了更全面的视角，也为不依赖于靶向淀粉样斑块的潜在疗法打开了大门。
Fried表示：“我们现在看到的只是冰山一角。我们相信，许多蛋白质的错误折叠方式是我们以前无法察觉的。”
他的团队计划利用先进成像技术，研究这些蛋白质的具体结构变化。他们的目标是更好地理解这些蛋白质如何影响脑细胞，以及它们如何逃避细胞的常规防御机制。
这项研究未来或许能帮助医生根据大脑中在症状出现前就发生的微妙分子变化，而非仅凭可见的脑损伤，来预测哪些人最容易出现与年龄相关的记忆问题。
Fried说：“我们中的许多人，都经历过亲人或亲属因认知能力下降而无法完成日常任务的情况。了解大脑中发生的物理变化，有助于开发更有效的治疗方法和预防措施。”
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