AI正在帮助研究人员揭开特发性肺纤维化（IPF）的奥秘。作为一种成因未知的疾病，IPF会将健康的肺组织转化为纤维化的疤痕组织，其发病机制仍然充满谜团。
IPF起源于肺部外围，并逐渐向内扩散，损害越来越多的组织，最终导致患者呼吸困难。目前尚无治愈IPF的方法，现有的两种获批药物只能减缓疤痕组织的形成，而无法逆转病情。
在2025年6月20日发表于《自然生物医学工程》的一项新研究中，耶鲁大学医学院的研究人员及其合作者通过一种能够解读疾病数据并提出治疗方案的算法，在理解IPF及其他复杂疾病的道路上迈出了重要一步。
研究团队开发了一种名为UNAGI（统一的计算机内细胞动力学和药物筛选框架）的深度生成神经网络，该网络可以识别特定疾病数据中的模式。
根据计算机性能的不同，UNAGI可以在数小时到几天内学会从数十万个细胞中提取洞察信息，区分细胞类型，识别与疾病进展相关的基因，并找出相关的调控网络。随后，它会尝试不同的药物，从一份长长的已批准化合物列表中筛选出可能对所研究疾病有效的药物。
尽管UNAGI最初是基于IPF数据开发的，但它同样适用于其他状态的变化，例如衰老以及其他疾病。研究人员通过使用新冠数据证明了这一点。
“该模型寻找的是调控机制——即哪些因素决定了变化并对其进行调控——然后利用已知的药物数据库提出治疗建议，”共同资深作者、耶鲁大学医学院肺科医学教授（勃林格殷格翰制药公司医学教授）纳夫塔利·卡明斯基（Naftali Kaminski）博士说道。
这项研究由加拿大麦吉尔大学、比利时鲁汶大学（KU Leuven）以及多个其他机构的科学家合作完成。
AI在数据中挖掘线索
在IPF中，疾病的分布并不均匀，某些区域比其他区域更为“病变”。几年前，卡明斯基和鲁汶大学的合作者开发了一种方法，通过在一个样本中对疾病进展进行分级，避免了对同一患者进行反复随访的难题——这通常对研究人员来说是一个挑战。
鲁汶大学团队在肺移植手术中收集了病变的肺组织，并将其切片，选取小块样本以代表疾病的各个阶段。耶鲁大学团队则对这些样本中的单个细胞进行了基因表达模式的编目，构建了肺纤维化的单细胞图谱。
“我们取得了一些关键发现，包括新的细胞类型和群体，”卡明斯基说。但研究人员希望更好地理解疾病的轨迹，却缺乏分析数据所需的工具。“因此，我们开始思考如何将AI应用于这一问题。”
卡明斯基与麦吉尔大学医学院助理教授丁军（Jun Ding）博士合作，后者领导着一个专注于计算生物学的实验室。研究人员利用卡明斯基提供的来自23万个细胞的测序数据，开发了UNAGI。
“我们的模型旨在模拟虚拟细胞和虚拟疾病进展，”丁军说。与大多数现有的通用模型不同，UNAGI是一种基于疾病的模型，这意味着它通过识别相关基因和调控网络来建模特定疾病。随后，它将这些信息反馈到模型中，不断优化其对细胞和疾病进展的表示，以增加细节。
UNAGI还几乎不需要研究人员的监督，它通过内置的迭代优化过程自主学习。相比之下，其他模型在解释新数据集或测试不同药物时需要手动重新训练，这既昂贵又耗时。
UNAGI通过在过程中整合新信息，逐步深入数据，直到能够自信地指出哪些细胞、基因和通路参与了疾病进展。“模型不断演化，以更深入地理解疾病，”丁军说。“这是一个双向的信息交换过程。”
随后，UNAGI从包含数千种已知作用机制的药物数据库中筛选出数千种化合物，并输出一份潜在治疗药物的简短清单。在这项研究中，它识别出了八种可能的药物，其中一种已经被用于治疗IPF。研究人员选择了一份看似无关的药物进行验证研究。他们选择了硝苯地平（Nifedipine），这是一种用于治疗高血压的钙通道阻滞剂，但UNAGI认为它可能具有抗纤维化的效果。
当研究人员将这种药物应用于模拟IPF的人体肺组织切片时，正如UNAGI预测的那样，药物阻止了疤痕组织的形成。卡明斯基表示，即使硝苯地平最终不适合用于纤维化治疗，“UNAGI也揭示了我们之前未曾考虑过的通路。”
他补充道，将单细胞测序等技术与AI结合将塑造这一领域的未来。“我们看到了非常复杂的AI分析方法与高分辨率数据生成能力的融合，这使我们能够做出这些观察。”
德国汉诺威医学院、太平洋西北国家实验室、贝勒医学院和匹兹堡大学的研究人员也参与了这项工作。
更多信息： 郑玉敏等人，《复杂疾病细胞动力学解码及计算机内药物发现的深度生成模型》，《自然生物医学工程》（2025）。DOI: 10.1038/s41551-025-01423-7
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