研究人员从德雷克塞尔大学医学院发现乳腺癌扩散到大脑的一个关键代谢脆弱点，为这种治疗选择有限的疾病提供了有希望的新治疗靶点。当这一弱点被靶向时，癌细胞会发生细胞死亡。研究发现，一种称为乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）的酶使脑转移性乳腺癌细胞能够逃避铁死亡，这是一种铁依赖性细胞死亡形式。重要的是，这是首次研究表明生长在大脑中的乳腺癌细胞必须抑制铁死亡才能存活。研究结果最近发表在《癌症研究》杂志上。
在该研究中，德雷克塞尔大学医学院和西德尼·基梅尔癌症中心——通过西德尼·基梅尔综合癌症中心（SKCCC）研究联盟——的研究人员发现，扩散到大脑的乳腺癌细胞依赖于一种特定的代谢途径，该途径将醋酸盐转化为肿瘤生长所需的能量形式，但也保护细胞免受铁死亡。进一步研究发现，阻断这一通路可以防止癌细胞在大脑中存活，针对ACSS2的小分子也可以诱导铁死亡并在临床前模型中缩小肿瘤。
约10-15%的IV期乳腺癌患者会发生脑转移，当癌细胞从乳房扩散到大脑时就会发生这种情况。近八成的这些患者在诊断后一年内面临终末期疾病。脑转移发生在癌细胞从原发乳腺肿瘤分离并沿着血液或淋巴系统移动，最终在大脑中形成新肿瘤时。症状可能包括疼痛性头痛、虚弱和癫痫发作、认知能力下降等其他问题。
治疗已扩散到大脑的乳腺癌仍然特别具有挑战性。血脑屏障是一种保护屏障，可以防止有害物质进入大脑，但也阻止许多癌症疗法有效到达肿瘤。虽然放射治疗和手术可能有助于缓解症状和减小肿瘤大小，但这些选择效果不佳，并且会带来影响生活质量的严重副作用。
脑肿瘤生长依赖于细胞重连代谢以吸收大量醋酸盐，这是大脑的能量来源。这些细胞将这种醋酸盐转化为乙酰辅酶A——一种关键的构建模块，为肿瘤生长提供燃料，并使用一种称为ACSS2的酶向癌细胞发出存活信号。
研究表明，这一过程由一种称为O-GlcNAc转移酶（OGT）的酶和一种参与神经元生长的蛋白激酶——细胞周期蛋白依赖性激酶5（CDK5）调节，它们共同促进ACSS2的磷酸化以改变该酶的行为。与原发性乳腺癌细胞相比，脑转移性乳腺癌细胞表现出更高水平的OGT、O-GlcNAc化和磷酸化ACSS2。重要的是，OGT或CDK5的破坏显著损害了大脑中的肿瘤生长。
"从机制上讲，ACSS2通过一种调节基因表达的蛋白质——E2F1介导的抗铁死亡蛋白SLC7A11上调来支持肿瘤存活，"Reginato说。"使用新型脑渗透ACSS2抑制剂（AD-5584）靶向这一通路诱导了铁死亡，并在体外和体内模型中显著减少了肿瘤生长。"
这些发现建立在该团队先前在胶质母细胞瘤方面的工作基础上，该工作首次确定OGT依赖的ACSS2磷酸化使肿瘤细胞能够在大脑中利用醋酸盐生长。这些研究共同强调了肿瘤类型在大脑中生存的一种保守代谢适应。
"ACSS2酶使肿瘤细胞能够利用大脑特异性营养物质生长，"高级作者Mauricio Reginato博士说，他是德雷克塞尔医学院生物化学与分子生物学系教授兼系主任。"这项工作展示了一种策略，可以选择性地杀死大脑中的转移性癌细胞，同时保留正常组织。"
该团队的先前工作表明，能够进入大脑、抑制ACSS2并缩小小鼠模型中脑部乳腺癌肿瘤的新药。
"大脑为癌细胞提供了一个独特的代谢环境，它们需要适应才能生存，"Reginato说。"大脑中的肿瘤细胞必须与周围细胞竞争关键营养物质，如葡萄糖。由于葡萄糖供应有限，这些癌细胞会改变其代谢，依赖醋酸盐作为替代能源。它们将醋酸盐转化为乙酰辅酶A，这是一种关键代谢物，支持能量产生和脂质合成，同时调节保护免受铁死亡的基因表达程序。"
在铁死亡中，受损的质膜破裂，留下细胞内的铁导致细胞外脂肪层氧化，引起细胞死亡和局部炎症。
由于联合治疗通常是癌症治疗的最佳实践，该团队现在正在研究靶向ACSS2是否可以与放射治疗和免疫治疗相结合，更有效地消除脑转移性肿瘤。
"我们对新型ACSS2抑制剂诱导的铁死亡非常兴奋，"该研究的主要作者、德雷克塞尔医学院分子和细胞生物学与遗传学项目博士生Riley Young说。"这种受调控的细胞死亡形式代表了一个刺激免疫细胞募集到肿瘤并可能增强癌症免疫治疗的新途径，我们计划在实验室中进行测试。"
研究人员表示，了解乳腺癌脑转移细胞对铁死亡诱导剂敏感很重要。"乳腺癌脑转移细胞对ACSS2抑制剂和其他诱导铁死亡的药物更为敏感，"共同领导SKCCC联盟转化和细胞肿瘤学项目的Reginato说。"这项工作代表了识别更多可能开发为有效疗法的铁死亡诱导药物的重要一步。"
随着进一步发展，这一策略可能为面临乳腺癌最侵袭性阶段之一的患者打开更有效治疗的大门。
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