普里娅·黑斯博士（Dr. Priya Hays）探讨了癌症治疗耐药的机制，强调了这些机制对于开发更好治疗策略和改善治疗效果的重要性。
癌症药物耐药：机制与意义
当临床发现靶向治疗和癌症免疫疗法这两类治疗在临床上都有响应者并展现出临床疗效时，与药物相关的耐药性很快便出现了。每类疗法的耐药机制因其不同的分子通路和肿瘤异质性而有所区别。耐药性分为两类：先天性耐药是指在治疗开始前癌细胞对疗法无反应的情况，而获得性耐药则是在最初敏感期后发展出来的。这两种形式都限制了癌症药物和免疫疗法的有效性。先天性耐药是通过预先存在的机制（包括基因不稳定性和免疫逃逸）内置于癌症生物学中的。当T细胞由于缺乏抗原或抗原呈递机制改变而无法识别癌细胞时，肿瘤细胞死亡的免疫检测就会被阻止。
当耐药性在治疗初期后出现时，称为获得性耐药，通常是由于癌细胞通过遗传、表观遗传和微环境调节而进化。靶向疗法和免疫疗法共有的一个主要原因是药物靶点的突变、绕过药物作用机制的信号通路激活以及免疫逃逸。获得性耐药是复发的主要原因，是肿瘤学中的核心挑战。
癌症的内在耐药源于表观遗传、代谢、转录和DNA损伤反应的异常。外在耐药则来自肿瘤微环境，包括促进肿瘤增殖和进展的癌相关成纤维细胞和其他TME细胞。在一致的肿瘤活检和液体活检样本中，BRCA1/2、NF1、KRAS、RB1和ERBB2等突变已被证明与药物耐药相关。
免疫疗法耐药和靶向疗法耐药之间也存在核心区别。免疫疗法耐药发生在免疫系统无法有效识别或摧毁肿瘤时，尽管免疫已被激活。这种情况有时会发生在肿瘤微环境中的免疫检查点抑制剂治疗中。肿瘤进化出避免免疫识别、抑制免疫细胞并创造免疫抑制微环境的方法。对于靶向疗法，当肿瘤绕过特定致癌通路的抑制时会发生耐药，其中疗法主要作用于突变的受体、激酶或信号通路。例如EGFR、BRAF、PARP抑制剂或CDK4/6抑制剂。肿瘤通过绕过信号通路和产生次级突变而进化。理解这些耐药类型之间的区别对选择治疗方案至关重要，因为可以更有效地选择一线疗法。临床医生可能受益于靶向疗法或免疫疗法，以及设计延迟或防止耐药的联合策略。
耐药机制包括抗原呈递的丧失（当肿瘤停止呈递抗原时）；T细胞耗竭（当T细胞在慢性刺激后功能失调时）；调节性T细胞和抑制性细胞因子的增加，创造免疫抑制微环境；以及TIM-3、TIGIT和LAG-3等抑制性检查点的上调。其他机制包括次级突变的出现，如EGFR抑制剂治疗后出现的EGFR T790M突变，以及当肿瘤激活平行通路（如MET扩增）时，也称为旁路信号。
案例研究：非小细胞肺癌、慢性髓系白血病和慢性淋巴细胞白血病的耐药机制
非小细胞肺癌通常携带EGFR突变，针对该突变开发了几种酪氨酸激酶抑制剂进行治疗，包括厄洛替尼和第三代药物奥希替尼。对于接受奥希替尼治疗的患者，耐药性出现，许多人不再产生响应。这种耐药性的潜在次级突变是MET扩增通路，针对此已开发了MET抑制剂，包括卡马替尼、替泊替尼、赛沃替尼、格鲁美替尼和维布替尼。双特异性抗体amivantamab也是为靶向非小细胞肺癌中的EGFR-MET双重突变而设计的。
慢性髓系白血病是一种源于9号和2号染色体易位的恶性肿瘤，导致费城染色体并产生融合的BCR-ABL蛋白。异常的细胞增殖导致恶性肿瘤。伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，被开发用于抑制BCR-ABL融合蛋白并减少增殖，是个性化医疗时代最早开发的疗法之一。然而，随着伊马替尼的持续使用，耐药性发展，第二代药物如尼洛替尼和达沙替尼以及第三代药物帕纳替尼和阿昔替尼被开发出来。阿昔替尼与该类别中其他药物的不同之处在于，它不结合ATP，而是通过变构结合作为其作用机制。
慢性淋巴细胞白血病的靶向疗法包括共价BTK抑制剂伊布替尼和BCL-2抑制剂维奈托克。然而，在临床上观察到针对这些疗法的次级突变和耐药性。与共价BTK抑制剂耐药最常获得的突变是C481残基，通过测序在超过50%的患者中检测到，这导致药物结合受损。第三代非共价BTK抑制剂（ncBTKi）的开发源于观察到共价BTK抑制剂（cBTKi）导致不耐受和疾病进展，尽管长期坚持用药，这是由于获得了C481突变。G101V是与BCL-2耐药相关的常见突变。非共价BTK抑制剂pirtobrutinib在BRUIN开放标签、多中心1/2期研究中进行了评估，该研究纳入了一个队列，观察到所有剂量水平的疗效；然而，未建立最大耐受剂量（MTD）。在2022年美国血液学会年会上，公布了更新结果，在247名可评估的既往接受过BTKi治疗的CLL患者中，中位随访13.9个月，无进展生存期（PFS）为19.6个月，客观缓解率（ORR）为82%。此外，一个先前接受过BTKi和BCL2抑制剂治疗失败的一百名患者的亚组，中位PFS为16.8个月，ORR为79%，反应一致。研究作者得出结论，pirtobrutinib似乎耐受性非常好。
克服治疗耐药的策略
有多种策略可以克服治疗耐药，包括开发新型药物，如CLL中的pirtobrutinib和NSCLC中的双特异性抗体amivantamab。抗PD-1和抗PD-L1药物等检查点抑制剂已被联合使用以对抗免疫疗法耐药。液体活检监测也被用于表征耐药性并为耐药开发新的疗法、策略和组合。然而，肿瘤对治疗的逃避似乎是肿瘤治疗设计和癌症患者护理中的一个驱动因素。
参考文献
- Hays P. 《肿瘤学中的个性化医学：精准医学与变革性技术》(Cham, Switzerland: Springer Nature Publishing). 2026.
- Hays P. 超越BCL2（B细胞淋巴瘤）和BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）抑制剂：慢性淋巴细胞白血病的新型药物和耐药机制. 《肿瘤学发现》. 2025;16(1)
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