摘要： 为什么在神经退行性疾病中，某些脑细胞会死亡而其他细胞却安然无恙？研究人员距离答案又近了一步，他们识别出了运动皮层中五个特定神经元亚群，这些神经元对肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）特别易感。
通过分析来自80名个体的神经元“分子指纹”（转录组），研究团队发现，病理性TDP-43蛋白团块主要靶向兴奋性细胞——即负责传递和放大神经信号的细胞。这种“选择性易损性”的发现表明，未来的治疗必须针对这些特定的高风险细胞类型进行精确调整，而非对整个大脑进行泛化治疗。
关键事实
- “TDP-43”团块： ALS和FTD的一个共同标志是TDP-43蛋白聚集体的积累，这会破坏细胞功能并导致神经元死亡。
- 兴奋性细胞焦点： 研究发现，运动皮层（控制运动的区域）中的兴奋性神经元对这些蛋白团块的易感性显著高于抑制性神经元。
- 五个靶向亚群： 利用先进的转录组学分析，研究人员识别出五个不同的神经元亚群，每个亚群都以独特方式受到疾病影响。
- 选择性易损性： 这种分子图谱解释了为何会出现肌肉萎缩和瘫痪等症状：该疾病会选择性地摧毁运动所需的特定“放大”细胞。
来源： DZNE（德国神经退行性疾病中心）
肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）属于具有重叠症状的神经退行性疾病谱系，其特征包括肌肉萎缩、瘫痪、痴呆及其他严重功能障碍。目前尚无有效治疗方法。许多患者都有一个共同特征：一种名为TDP-43的蛋白质在大脑神经元中聚集，形成微小团块。
DZNE和乌尔姆大学医院的研究人员与国际专家合作，现已发现这些病理变化主要影响某些特定细胞。他们的研究结果发表在科学期刊《自然·通讯》上，可能有助于新疗法的开发。
在这项研究中，由Karin Danzer教授领导的研究团队检查了已故患者的脑组织，这些患者包括单纯的ALS患者、ALS与FTD混合型患者，以及生前未表现出神经症状的个体。所有样本均来自运动皮层，这是负责运动控制的大脑区域。研究人员利用先进技术分析了来自德国、荷兰、苏格兰和美国约80名个体的神经元。
Karin Danzer解释道：“在ALS以及ALS和FTD的混合型中，TDP-43沉积物出现在大脑的不同区域。然而，运动皮层与运动障碍尤其相关，因此我们重点关注这一区域。”研究人员发现，该区域并非所有神经元都受到同等影响。“蛋白团块主要出现在兴奋性细胞内，即那些负责传递和放大神经信号的神经元。这些细胞似乎对疾病特别易感。这种现象被称为选择性易损性，在神经科学领域已为人所知。此外，在受影响的神经元中，我们发现了五个亚群。每个亚群都以特定方式受到疾病影响。”
疾病机制
这些发现基于受影响神经元的“转录组”。这种分子指纹提供了关于受感染细胞中哪些基因被激活的信息，从而能够区分不同细胞中的病理过程。基于这种特征，研究人员还识别出了细胞类型特异性的变化。
Danzer表示：“我们的数据提供了对疾病机制的见解，从而为治疗开发指明了潜在靶点。例如，我们可以看到某些基因的活性如何根据细胞类型而改变。所有神经元并非同等受损的观察结果表明，未来的疗法需要针对特定细胞类型进行定制，才能有效对抗疾病。”
关键问题解答
问：既然ALS是一种“脑病”，为什么它只影响运动？
答：这完全取决于位置和细胞类型。这项研究表明，该疾病是一种“精准打击者”。它专门靶向运动皮层中的兴奋性神经元——大脑控制肌肉的命令中心。当这些“放大器”被TDP-43团块摧毁后，运动信号就根本无法到达肌肉了。
问：在此背景下，什么是“分子指纹”？
答：科学家观察的是转录组，这是一张细胞中哪些基因被“开启”的图谱。通过比较健康细胞与患病细胞的指纹，研究人员可以精确看到那五个易感亚群中哪些基因通路出现了故障。这就像对大脑进行犯罪现场调查。
问：这是否意味着治愈方法即将出现？
答：它提供了治愈的“坐标”。与其采用“散弹枪式”的方法，试图用药物帮助整个大脑，科学家现在可以开发专门保护这五种高风险细胞类型的疗法。通过稳定这些神经元中失效的特定基因，我们或许能在瘫痪开始前就阻止它。
编辑说明：
- 本文由神经科学新闻编辑进行编辑。
- 全文审阅了期刊论文。
- 我们的员工添加了额外背景信息。
关于这项神经学和ALS研究新闻
作者： Marcus Neitzert
来源： DZNE（德国神经退行性疾病中心）
联系： Marcus Neitzert – DZNE
图片： 图片来源：Neuroscience News
原创研究： 开放获取。
“多模态解析运动皮层中细胞类型特异的TDP-43病理”，作者：Wolfgang P. Ruf, Julia K. Kühlwein, Laura Meier, Sarah J. Brockmann, Jaehyun LeeBae, Ghazaleh Sadri-Vakili, Deniz Yilmazer-Hanke, Susanne Petri, Dietmar R. Thal, Veselin Grozdanov & Karin M. Danzer。《自然·通讯》
DOI:10.1038/s41467-026-69944-6
摘要
多模态解析运动皮层中细胞类型特异的TDP-43病理
细胞质TDP-43病理是ALS/ALS-FTD的病理标志，也是不同基因型、表型和中枢神经系统区域的汇聚性病变事件。为了理解这一过程并针对其进行治疗，我们需要明确哪些细胞类型受到影响，以及哪些细胞类型特异性效应使它们特别易感。我们将流式细胞术核分选和测序与单核多组学ATAC-seq和RNA-seq以及空间转录组学相结合，以确定死后ALS/ALS-FTD运动皮层（30例ALS、20例ALS-FTD和32例对照样本）中受影响神经元的转录细胞类型。在这里，我们显示主要是兴奋性皮层神经元受到TDP-43病理的影响，并定义了受影响最严重的细胞类型：端脑内L2-L3-LINC00507-FREM3、L3-L5-RORB-LNX2、L3-L5-RORB-ADGRL4和L6-THEMIS-LINC00343神经元，以及端脑外L5-FEZF2-NTNG1神经元。TDP-43病理导致的转录异常（如隐秘外显子包含）是细胞类型特异性的，并且影响每种细胞类型中不同的基因集，这突显了需要以细胞类型特异性方式处理TDP-43病理。
【全文结束】