多发性硬化症（MS）是一种慢性、常使人衰弱的自身免疫性疾病，会影响中枢神经系统（CNS）。该疾病导致免疫系统错误地攻击神经纤维周围的保护鞘（即髓鞘），从而引发炎症和病变，扰乱大脑与身体之间的电信号连接。
MS的症状因免疫系统攻击的区域不同而有很大差异。症状范围从视力问题到肌肉无力、麻木、疲劳、平衡问题以及精神障碍。
尽管目前已有治疗手段能降低MS复发风险，但完全阻止疾病对神经元的损伤仍然极具挑战性。原因之一是MS相关炎症导致脑细胞死亡或退化的分子机制尚未被清楚阐明。
约翰霍普金斯大学医学院的研究人员近期开展了一项小鼠研究，探究一种名为parthanatos的特定细胞死亡分子过程在神经炎症（如MS相关炎症）导致神经元丢失中的可能作用。他们的研究成果发表在《自然·神经科学》上，表明与MS相关的神经元损伤是由触发内部细胞死亡程序的免疫反应引起的。
论文资深作者Peter A. Calabresi表示：“我的实验室研究免疫细胞的治疗靶点已有30多年。我们现在已有多种FDA批准的治疗MS及相关神经免疫疾病的疗法，但这些疗法并不能延缓免疫攻击大脑和脊髓后多年发生的隐匿性进展。本研究的目的是确定炎症后CNS中神经元如何死亡，以判断我们是否能在神经退行性过程的下游阶段进行干预。”
早期研究揭示了一种名为parthanatos的程序性细胞死亡形式，当细胞内部遗传物质严重受损时，会激活酶进而破坏细胞基因组。Calabresi及其同事希望阐明MS中导致细胞死亡的分子通路，评估parthanatos的可能作用。
为此，他们研究了一种被称为实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的MS小鼠模型。此外，他们还研究了从诊断为MS的人类患者身上提取的神经元和组织。
研究人员检查了疾病不同阶段采集的大脑和脊髓组织。他们利用分子技术评估神经元内的DNA，寻找任何损伤迹象。同时，他们还寻找parthanatos的分子标记，例如已知在DNA断裂中发挥作用的蛋白质。
Calabresi解释说：“在EAE中，我们使用大脑和脊髓组织的转录组谱分析结合免疫荧光技术，在炎症高峰期和晚期时间点检查神经元和胶质细胞中的信号。我们发现神经元通过氧化应激经历免疫介导的损伤，并在疾病早期阶段表现出双链DNA损伤的迹象。这表明parthanatos（一种不依赖casp酶的细胞死亡通路）可能参与其中。Parthanatos由PAR释放到细胞质中介导，触发AIF的释放，AIF与MIF结合，使MIF移位到细胞核，在那里作为核酸酶发挥作用并杀死神经元。这一通路已由我们的合作者Ted和Valina Dawson在2022年的《细胞》论文中在帕金森病中描述过。”
随后，研究人员利用遗传学药理学方法阻断parthanatos的最后阶段，以抑制MIF核酸酶活性。MIF核酸酶是parthanatos中导致DNA损伤的酶。值得注意的是，他们发现阻断这种酶可减少DNA断裂，使更多神经元存活，并显著降低小鼠出现的症状严重程度。
Calabresi说：“我们能够证明，使用转基因小鼠或小分子抑制剂选择性阻断MIF的核酸酶活性，能显著保护EAE小鼠的腹角运动神经元和视网膜神经节细胞。”
这项研究首次报告了由神经炎症引起的parthanatos在MS小鼠模型中导致了相当一部分细胞死亡。未来的工作可以尝试验证这些发现，并确认它们也适用于人类MS。
Calabresi说：“将parthanatos识别为MS中由免疫触发的细胞死亡通路是全新的。此外，我们能够用转基因小鼠和小分子抑制剂抑制MIF核酸酶活性也是新颖的。这可能是治疗进展型MS及相关神经退行性疾病的好策略。”
Calabresi及其同事收集的证据表明，parthanatos和酶MIF核酸酶可能是神经保护疗法的有希望靶点。他们的工作最终可能为开发新的药物或基因干预措施提供基础，从而阻止与MS相关的脑细胞死亡，进而减轻患者经历的严重症状。
Calabresi补充道：“我们下一步计划检查在更晚时间点阻断MIF核酸酶的持久性，并尝试了解其是否与铁死亡（另一种相关细胞死亡通路）存在重叠。”
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