一项新的研究表明，B细胞在转变为白血病细胞时所处的正常细胞发育阶段，会影响患有B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的儿童患者的治疗效果。
来自St. Jude儿童研究医院和多伦多大学健康网络玛格丽特公主癌症中心的科学家们开发了一个强大的单细胞参考图谱，描绘了正常的人类B细胞发育，并将其与单细胞B-ALL数据及结果数据进行交叉比对。
这项研究对理解药物抗性和基于风险分层的患者治疗有着重要意义，今天已在《自然癌症》杂志上发表。
“在St. Jude，我们有大量经过基因组分析的急性淋巴细胞白血病队列，这些队列拥有非常丰富的元数据，包括结果，”通讯作者Charles Mullighan说道。Mullighan是St. Jude综合癌症中心副主任、病理学系成员，他拥有MBBS（荣誉）、MSc和MD学位。“因此，我们不仅可以从单细胞测序中获取生物学信息，还可以进一步研究其中一些相关的特征，无论是临床还是其他方面。”
找到造血过程中的岔路口
为了确定St. Jude B-ALL样本转化时的细胞状态，Mullighan的团队需要在单细胞水平上绘制正常的造血（血细胞发育）图谱。为此，他们与多伦多大学健康网络玛格丽特公主癌症中心的资深科学家John Dick博士合作。
“长期以来，我们一直试图揭示人类血液干细胞如何创造血统，”Dick说。“对于这项研究，我们特别感兴趣的是填补干细胞在生成正常人类B细胞时的路径空白，因为在人类中还没有详细的信息。”
利用这张图谱，研究人员确定了在患者样本中B细胞被转向成为白血病细胞的造血状态。“过去人们认为B细胞白血病起源于特定发育窗口内停滞的细胞，即前B细胞至早期B细胞阶段，我们证明了许多病例确实如此，但也发现了远比这更多的多样性。”Mullighan说。
“一些病例的起源更为成熟，处于B细胞发育的更晚阶段，”该研究的第一共同作者、St. Jude病理学系的Ilaria Iacobucci博士说道，“但有些也涉及较不成熟的细胞，这些细胞映射到了早期造血祖细胞状态，占据了相当大比例的亚型。”
虽然分化停滞阶段不一定与白血病细胞的起源相关，但识别它使研究人员能够更好地了解这对治疗效果的影响。
癌症细胞逃避治疗的主要方式之一是改变其谱系。数据显示，较不成熟的停滞细胞保留了允许谱系变化发生的特性。研究人员通过培养非白血病的普通淋巴样祖细胞（应致力于淋巴样谱系）并观察它们分化为髓系谱系确认了这一点。
“这向我们展示了这个阶段的白血病细胞实际上可以分化为非B细胞谱系，基本上是在治疗背景下看到患者白血病的行为，”Mullighan说。
为了更好地了解细胞发育状态对临床结果的影响，研究人员开发了一个“多能性评分”。该评分准确测量了B-ALL中多能性白血病群体的富集情况，并预测了独立样本测试队列的结果。这一预测工具作为儿童B-ALL的一种新颖生物标志物具有潜力。
“这项研究填补了我们对B细胞发育理解的一个关键空白，”Dick说。“此外，将这些祖细胞与临床上相关的白血病亚型联系起来提供了宝贵的见解，可能会推动诊断和治疗的进步。”
“通过我们对每位患者生成的基因组数据，我们现在对容易产生药物抗性或治疗失败的亚型有了更加细致的理解，”Mullighan说。“它提供了额外的一层信息，可用于风险分层。”
(全文结束)
