低级别浆液性卵巢癌（Low-grade serous ovarian cancer, LGSC）仅占所有上皮性卵巢癌的5%至10%，但其独特的生物学特性使其治疗尤为困难。尽管该疾病的起源尚未明确，许多患者最初被诊断为非侵袭性病变，即所谓的浆液性交界性肿瘤（Serous Borderline Tumors）。
这些肿瘤通常可以通过手术成功管理，但在某些情况下，它们会转变为侵袭性LGSC，从而发展成危及生命的疾病。这种转变背后的机制长期以来一直不甚明晰。
芝加哥知名妇科肿瘤学家兼转化医学研究者Ernst Lengyel解释道：“对于妇科肿瘤医生来说，转移性低级别浆液性卵巢癌是最难治疗的癌症之一——患者发病时往往很年轻，并且对化疗具有抗性。我们的目标是绘制出这些肿瘤进展和演变的清晰路线图，找到可以在临床试验中追求的具体治疗靶点。”
深度视觉蛋白质组学技术绘制肿瘤结构图谱
为了回答这一关键问题，由质谱空间蛋白质组学领域的先驱Matthias Mann领导的研究团队与Lengyel的团队合作展开研究。研究人员分析了不同疾病阶段的患者组织样本——从良性的浆液性交界性肿瘤，到可能的中间病变，最终到侵袭性LGSC及其转移灶。
研究团队使用高精度激光显微切割技术提取肿瘤细胞及其微环境中的细胞。结合机器学习和超灵敏质谱技术，他们为每种细胞类型创建了蛋白质特征。蛋白质特征是指特定蛋白质组合，可以用来推断潜在的生物学过程。
这种被称为深度视觉蛋白质组学（Deep Visual Proteomics）的前沿方法能够绘制数千种蛋白质的分子图谱。为了补充这些结果，研究首次整合了空间蛋白质和RNA分析。通过这种方法，研究人员能够在肿瘤组织中精确定位改变的信号通路，并了解肿瘤细胞如何与其环境相互作用。
蛋白质分析进一步揭示了从非侵袭性到侵袭性肿瘤的转变过程，并在中间阶段（即所谓的微乳头状肿瘤）中发现了恶性进展的早期迹象。这项研究发表在《Cancer Cell》杂志上。
Mann表示：“这项研究展示了基于质谱的空间蛋白质组学在癌症研究中的变革性力量。通过在单细胞分辨率下绘制数千种蛋白质，我们现在可以实时观察肿瘤在其组织环境中的演变。这种分子层面的细节为开发针对每种癌症类型的特异性脆弱点的靶向疗法开辟了全新的可能性。”
新的分子参与者
这项新技术不仅揭示了新的机制，还发现了驱动肿瘤演化的新型分子参与者。第一作者、曾任职于马克斯·普朗克生物化学研究所（Max Planck Institute of Biochemistry）的Lisa Schweizer解释道：“通过对疾病进行高空间分辨率分析，我们可以追踪这些肿瘤如何沿着恶性程度的梯度演化，并与周围环境相互作用。其中一个令人震惊的发现是，一些通常在中枢神经系统中具有关键功能的蛋白质出现在肿瘤中。”
“例如，NOVA2蛋白仅存在于侵袭性肿瘤及其转移灶中，而在较为良性的肿瘤中完全缺失。这种蛋白可能是驱动肿瘤细胞侵袭的分子‘开关’的一部分。”
NOVA2属于一组新发现的肿瘤进展标志物。为了验证他们的发现，研究人员在培养的人类细胞中进行了实验，构建了一个模拟细胞生长的人工环境。通过从细胞中移除这些蛋白质，团队发现它们显著影响了肿瘤细胞增殖和侵袭健康组织的能力。
LGSC的新疗法
与更具侵袭性的高级别卵巢癌不同，LGSC生长缓慢，但会深入浸润健康组织，常导致晚期复发和有限的治疗选择。目前的化疗方案对LGSC患者的疗效通常非常有限。在此之前，推动其发展的分子机制知之甚少，使得临床医生缺乏替代方案。
基于其空间图谱的分子数据，研究人员识别出16个潜在药物靶点，并在人类细胞模型中评估了它们的治疗效果。其中，他们测试了一种新的联合疗法：Milciclib与Mirvetuximab的组合。Milciclib抑制细胞复制，而Mirvetuximab则将毒性载荷特异性递送到表达FOLR1蛋白的细胞表面，起到靶向作用。在小鼠模型中，这种治疗显著减少了肿瘤负荷，为化疗耐药患者带来了新希望。
尽管仍需临床试验来评估该疗法在患者中的安全性和有效性，但这些发现代表了对LGSC理解的重大进步。除了卵巢癌，这项工作还突显了空间组学技术在解码复杂疾病生态系统和指导精准治疗方面的广泛潜力。
Schweizer总结道：“虽然仍需临床研究来确认所建议疗法在患者中的疗效和影响，但我们的结果代表了对LGSC理解的实质性进展。除了卵巢癌之外，我们的工作展示了空间组学技术在解析复杂疾病生态系统和开发高效疗法方面的潜力。”
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