摘要
Hippo信号通路是一种高度保守的信号网络，控制组织生长和细胞命运，响应组织微环境的物理特性和如黏附与极性等细胞生物特征。Hippo信号扰动与多种人类疾病相关，尤其是各种实体瘤。针对Hippo通路的治疗方法正逐渐出现，主要用于破坏YAP和TAZ转录共激活因子与其对应的TEAD1-4 DNA结合蛋白促进基因转录的能力。最近，TEAD抑制剂在富含Hippo通路突变的癌症（例如间皮瘤）的I期临床试验中显示出希望。此外，考虑到这些信号通路在发育和疾病中的紧密功能关系，Hippo通路靶向治疗与RAS-MAPK通路抑制剂结合使用具有巨大潜力。
【图1：人类Hippo通路简化示意图】
【图2：如何从治疗角度靶向Hippo通路？】
【图3：选择性TEAD棕榈酸结合口袋及YAP-TEAD蛋白-蛋白相互作用抑制剂的结构】
一、引言
Hippo信号通路是一种高度保守的信号网络，调控组织生长和细胞命运，响应组织微环境的物理特性以及细胞粘附和极性等生物特征。该通路的异常与多种人类疾病有关，特别是各种类型的实体肿瘤。近年来，旨在靶向Hippo通路的治疗方法开始涌现，主要集中在扰乱YAP和TAZ转录共激活因子与它们对应的TEAD1-4 DNA结合蛋白之间的相互作用。近期，TEAD抑制剂在富含Hippo通路突变的癌症（如间皮瘤）的一期临床试验中取得了可喜的成果。此外，鉴于Hippo通路和RAS-MAPK通路在发育和疾病中的密切关联，二者联合治疗展示出了巨大的潜力。
二、Hippo通路的核心机制
Hippo通路的关键在于其能够调节细胞增殖和凋亡，这主要是通过失活YAP（果蝇Yorkie的同源物）实现的。Hippo通路成分LATS和YAP模式Tead4活性，区分小鼠滋养外胚层和内细胞团。Warts/Lats和Melted在Drosophila R8光感受器中以双稳态环的形式交互，指定相反的命运。这一发现揭示了Hippo通路在调控器官大小和细胞命运方面的重要作用。
三、Hippo通路在癌症中的应用
Hippo通路在癌症中的靶向治疗已经取得了一些进展。研究表明，Hippo通路的某些突变与恶性间皮瘤密切相关。例如，LATS2基因被证实在恶性间皮瘤中起到抑癌基因的作用。同时，Merlin/NF2失活也导致了Hippo信号级联的失调。综合基因组分析进一步确认了这些基因突变的存在及其在肿瘤发生中的关键作用。
四、新型Hippo通路抑制剂的研发
当前，许多研究致力于开发新型Hippo通路抑制剂。例如，一种新的TEAD抑制剂K-975已被证明能有效抑制YAP/TAZ-TEAD蛋白-蛋白相互作用，并在恶性胸膜间皮瘤中表现出强大的抗肿瘤效果。此外，研究人员正在优化TEAD P位点结合配体MSC-4106，提高对TEAD1的选择性并降低肾毒性。
五、结论
Hippo通路在癌症治疗中的应用前景广阔，特别是在与其他通路抑制剂联合使用时。尽管目前存在一些挑战，例如肾脏毒性和耐药问题，但随着研究的深入和技术的进步，这些问题有望得到解决。未来的研究将继续探索Hippo通路在不同癌症类型中的具体作用机制，并开发更为安全有效的治疗策略。
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