研究发现
核心机制揭示
通过体内钙成像技术，研究人员发现短期高脂肪饮食（stHFD）会导致海马齿状回（DG）胆囊收缩素（CCK）表达的中间神经元过度兴奋。这种异常活动与DG区域葡萄糖转运蛋白GLUT1表达下降密切相关，导致神经元葡萄糖供应减少。值得注意的是，DG颗粒细胞作为葡萄糖兴奋性神经元，其活动反而在低糖环境下减弱。
分子调控机制
研究发现，葡萄糖浓度降低会引发CCK中间神经元中糖酵解酶PKM2的丝氨酸37磷酸化。磷酸化的PKM2（pPKM2）转移至细胞核后，驱动Warburg效应（类似肿瘤代谢的有氧糖酵解），改变细胞代谢模式。通过基因干预、药物或饮食调节降低PKM2活性，可有效恢复神经元功能并改善记忆表现。
有效干预策略
实验显示：
- 单次腹腔注射葡萄糖（2g/kg）
- 恢复喂养后2小时内
- 化学遗传学抑制CCK中间神经元
以上三种方法均可显著降低过度兴奋的神经元活动，使记忆表现恢复正常。特别值得注意的是，即使在肥胖诱导（DIO）小鼠模型中进行长期干预（10周），仍能观察到空间记忆的改善。
临床转化意义
该研究首次建立了：
- 葡萄糖抑制性CCK中间神经元与认知障碍的直接关联
- PKM2磷酸化作为代谢重编程的关键生物标志物
- 靶向特定神经元代谢的干预新范式
研究团队开发的PKM2抑制剂shikonin在实验中显示出双重疗效——不仅改善记忆功能，还通过影响摄食中枢产生体重控制效应，为肥胖相关认知障碍治疗开辟了新路径。
【全文结束】
