双苯霉素是一种源自细菌的天然产物，具有优异的抗菌活性，但长期以来因难以明确其微生物宿主的合成机制而未能实现药物开发。由赫尔姆霍兹药物研究所（HIPS）部门负责人Tobias Gulder领导的研究团队现已成功解析双苯霉素的生物合成途径，为该类抗生素的药用开发奠定基础。该团队研究成果已发表于《德国应用化学》国际版期刊。
金黄色葡萄球菌可引发从皮肤及术后伤口感染到肺炎和致命性败血症的广泛疾病，是临床环境中最具挑战性的病原体之一。由于该细菌常对常用抗生素产生耐药性，治疗难度日益增加。仅在德国，每年就报告约13.2万例耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染病例。随着全球耐药性金黄色葡萄球菌感染持续上升，亟需能克服耐药性的新型抗生素。双苯霉素是60年代发现的天然产物，对金黄色葡萄球菌及其他革兰氏阳性病原体表现出强效活性。尽管其效力突出且在动物模型中耐受性良好，但始终未能转化为治疗药物——主要因其天然生产者链霉菌属菌株仅产生微量产物，不足以支持药物开发。此外，负责其生物合成的基因长期未知，阻碍了向更适宜宿主的转移生产。赫尔姆霍兹药物研究所研究团队与德累斯顿工业大学同事现已完整阐明双苯霉素的生物合成途径。HIPS是赫尔姆霍兹感染研究中心（HZI）与萨尔大学合作设立的研究基地。
该研究第一作者、Gulder团队博士生Elisabeth Strunk强调此项成就的意义："我们首次成功解析了将简单多肽转化为生物活性双苯霉素分子的全部酶促步骤。对生物合成途径的理解现为该天然产物家族的靶向优化提供了基础。"研究表明，细菌生产者首先合成含修饰导向区域的简单多肽，随后多个特化酶按特定顺序对其进行加工。尤为显著的是BipEF酶对，它兼具双重功能：既向多肽引入特定化学基团，同时在指定位置进行切割。此类双重功能在此酶家族中尚属首次发现。
随着生物合成途径的阐明，研究人员现已可系统性修饰相关基因并将其转入更适宜的生产菌株。这为生产足量双苯霉素以供深入研究铺平道路，并能生成具有优化药用特性的新型变体。"数十年来，双苯霉素在科学上引人入胜却难以实际应用。如今我们理解了其组装机制，便能主动对其进行工程化改造，创造全新衍生物。这是关键性突破，使我们得以开发针对标准疗法失效感染的创新候选药物，"HIPS"天然产物生物技术"部门负责人兼萨尔大学教授Tobias Gulder表示。这些发现为将双苯霉素转化为可行治疗方案奠定基础，代表了全球应对抗生素耐药性危机的重要贡献。
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