一项发表在《基因与疾病》(Genes & Diseases)期刊上的突破性研究表明，外源性丙酮酸(pyruvate)能够通过靶向胞质磷脂酶A2 (cPLA2)，显著缓解溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)的症状。这一发现为治疗UC开辟了新的方向。作为一种慢性炎症性肠病，UC目前的治疗选择仍然有限。研究显示，丙酮酸可以抑制TNFα/NFκB信号通路——这是驱动炎症的关键机制，从而为缓解UC症状提供了一种新颖的方法。
溃疡性结肠炎以慢性肠道炎症为特征，常见症状包括腹痛、腹泻、直肠出血和体重减轻。目前的治疗方法，如氨基水杨酸类药物、糖皮质激素和免疫抑制剂，通常伴随着显著的副作用，并且疗效有限。此外，尽管针对TNFα的生物疗法有效，但缺乏口服制剂，给患者带来了不便。丙酮酸作为可口服的治疗替代方案，展现了改善患者预后的潜力。
研究团队通过广泛的体外和体内实验，研究了丙酮酸的抗炎潜力。初步筛选多种细胞代谢物后，发现丙酮酸是抑制TNFα/NFκB信号通路最有效的物质。在硫酸葡聚糖钠(DSS)诱导的小鼠结肠炎模型中，丙酮酸给药显著减少了结肠炎症，维持了紧密连接的完整性，并改善了整体临床疾病活动指数。组织病理学分析显示，丙酮酸能够保护结肠结构并减少免疫细胞浸润，表明其具有稳定肠道黏膜屏障的能力。
进一步的分子研究发现，cPLA2是丙酮酸此前未被识别的作用靶点。通过药物亲和反应靶标稳定性(DARTS)检测和细胞热位移实验(CETSA)，研究人员证明丙酮酸直接与cPLA2结合，使其稳定并防止降解。这种相互作用至关重要，因为cPLA2介导了促炎性脂质介质（如花生四烯酸）的生成，这些介质会激活NFκB通路并加剧结肠炎。在cPLA2缺陷小鼠中，丙酮酸失去了治疗效果，这证实其抗炎作用是通过该酶实现的。
重要的是，研究还表明，丙酮酸能显著降低治疗小鼠血清和结肠组织中关键促炎性细胞因子（如IL-1β和IL-6）的水平。此外，丙酮酸给药还能使紧密连接蛋白（如claudin-2、ZO-1和occludin）的表达恢复正常，这些蛋白对维持肠道屏障功能至关重要。丙酮酸的治疗效果与标准UC治疗药物5-氨基水杨酸(5-ASA)相当，但因其是口服小分子药物，更具优势。
这些发现不仅将丙酮酸定位为一种潜在的新型溃疡性结肠炎口服疗法，还突显了靶向cPLA2在炎症性肠病治疗中的相关性。通过抑制TNFα/NFκB通路，丙酮酸也可能对其他与TNFα相关的炎症性疾病有益。未来需要进行临床试验来验证这些令人鼓舞的临床前结果，并确立丙酮酸在人类UC管理中的作用。
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