非洲锥虫病（HAT）和动物非洲锥虫病（AAT）是由布氏锥虫引起的疾病，分别对人类和牲畜造成严重威胁。五脒（pentamidine）和美拉胂醇（melarsoprol）是治疗这两种疾病的常用药物，但近年来出现了耐药性问题。本研究利用冷冻电镜技术解析了布氏锥虫的AQP2蛋白与五脒和美拉胂醇结合的结构，发现这些药物在通道内的结合位点与甘油完全重叠。研究进一步表明，导致药物抗性的突变主要位于通道内衬区域，分子动力学模拟显示这些突变显著降低了药物在通道中的结合能力，从而阻止药物进入细胞。
具体而言，TbAQP2与五脒和美拉胂醇的结合位点主要分布在通道内，与甘油的结合位点有部分重叠。突变分析表明，I110W、L258Y和L264R等突变显著降低了药物的摄取能力。通过对野生型和突变体进行分子动力学模拟，研究人员发现突变体中五脒的结合能显著降低，结合常数从约36 nM增加到50或300 µM，几乎完全丧失了在药理学相关浓度下的摄取能力。此外，突变还导致通道入口和出口处的能量屏障升高，进一步阻碍了药物的进入和通过。
该研究不仅揭示了布氏锥虫对五脒和美拉胂醇产生抗性的分子机制，还为设计新的药物提供了重要信息。研究结果表明，针对水通道蛋白的药物设计可以有效克服现有药物的耐药性问题，为治疗包括疟疾在内的其他寄生虫病提供新策略。例如，利什曼病和疟疾等其他被忽视的热带病也可能受益于针对水通道蛋白的药物设计。
值得注意的是，在本研究完成后，另一篇论文也报道了TbAQP2与五脒和美拉胂醇结合的结构（Chen et al., 2024）。尽管两种结构在整体上非常相似（RMSD 0.6 Å），但在药物的具体位置和姿态上存在显著差异。这种差异可能是由于不同的纯化条件和脂质环境所致，强调了实验条件对蛋白质结构解析的重要性。
(全文结束)
