穆罕默德·莫斯塔乔-拉吉（Mohammed Mostajo-Radji），加州大学圣克鲁兹分校（UC Santa Cruz）的研究科学家，将担任一项由加州再生医学研究所（CIRM）提供的1390万美元资助的研究员。该研究由加州大学洛杉矶分校（UCLA）的科学家领导，将利用人类干细胞模型揭示自闭症和精神分裂症背后的分子与细胞机制，并识别这两种疾病的药物靶点。
莫斯塔乔-拉吉是加州大学圣克鲁兹分校基因组学研究所的研究员，也是脑基因工程师（Braingeneers）团队的成员。加州大学圣克鲁兹分校将为此项工作获得约120万美元的资助。
自闭症和精神分裂症影响着美国数千万人，但目前尚无针对其根本生物学机制的药物——这主要是因为研究人员尚未在分子层面精确了解患有这些疾病的人与神经典型个体的脑细胞有何不同，从而缺乏药物筛选的具体依据。
“目前，针对这些疾病开发治疗方法的路线图几乎不存在，”加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院人类遗传学、神经病学与精神病学杰出教授丹尼尔·格施温德（Daniel Geschwind）说，“这项工作的重点是解决这一问题，通过并行研究多种变异，为我们的实验室、其他研究人员以及最终可能将这些发现带入临床的制药公司提供初步路线图。”
这两种疾病都被认为具有强烈的遗传成分，且最早在产前脑发育阶段就已显现，但那些早期的分子差异从未在代表性患者群体中得到系统描述——这使得药物研发管线在启动前就陷入停滞。为填补这一空白，多学科团队将采取两种并行科学策略，每种策略针对遗传风险的不同维度。
第一种策略聚焦于已知会增加自闭症或精神分裂症风险的具体、有充分记录的遗传变异。研究团队将把与自闭症和精神分裂症相关的变异引入人类干细胞模型，然后诱导这些细胞生长成微型脑类器官。通过研究这些模型的分子、结构和电生理特性，团队旨在精确确定每种遗传变异如何改变脑发育。
作为其中一部分，莫斯塔乔-拉吉将专注于理解不同的神经精神疾病遗传突变如何在脑的电生理学或“回路”层面显现。加州大学洛杉矶分校的最新研究表明，这些突变在脑发育早期汇聚于一个共同点，因此莫斯塔乔-拉吉将基于这些发现，研究不同突变如何可能产生共同的回路水平变化。
“神经精神疾病与数百种不同的遗传突变相关，因此一个关键问题是，细胞中如此多不同部分的变化如何导致相似的病症，”莫斯塔乔-拉吉说，“这项工作旨在探究这些不同的突变是否会导致脑细胞通信和网络功能的相似变化。我们试图理解突变如何影响脑回路，并最终创造更好的方法来研究和治疗这些疾病。”
第二种策略解决了一个更棘手且更常见的问题：在绝大多数自闭症和精神分裂症病例中，无法确定单个遗传变异为病因。为此，研究人员将采用一种名为“细胞村落”的方法，他们将培养来自100多名自闭症患者、100多名精神分裂症患者以及100多名无这两种疾病对照者的干细胞衍生脑细胞，并将其置于同一个共享培养皿中。这种方法使他们能够在不受温度、氧气浓度和蒸发等细微差异（这些差异在单独培养时会出现）干扰的情况下评估细胞。
“通过将所有人的细胞放在同一个培养皿中，我们提高了检测患者与神经典型对照者之间有意义生物学差异的能力，”该资助的共同研究员、加州大学洛杉矶分校人类遗传学助理教授迈克尔·F·威尔斯（Michael F. Wells）说，“我们还大幅降低了成本：原本可能需要数万个测序样本的工作，现在只需几十到几百个就能完成。”
如果成功，这项研究可能为目前尚不存在的东西打开大门：一种在实验室中可靠筛选针对自闭症和精神分裂症药物化合物的方法。在项目的最后阶段，团队将在这些疾病的模型中测试多达十种化合物，以观察哪些（如果有的话）能够逆转所观察到的细胞差异。那些能够逆转的化合物将成为进一步临床研究的候选者。
在整个研究过程中，团队致力于确保这项工作的成果能够惠及所有患有这些疾病的患者，无论其背景如何。迄今的研究主要依赖来自欧洲血统个体的细胞系，而这项资助支持的研究将包括来自西班牙裔/拉丁裔、非裔美国人和欧洲血统捐赠者的细胞系。
“对我们来说，关键在于代表性，”威尔斯说，“许多在某一祖先群体中有效的药物在其他群体中效果不佳，因为后者未被纳入临床前研究。至少在这里，我们可以确保从一开始就纳入广泛的遗传变异。”
加州再生医学研究所由加州人民创建，旨在资助干细胞和基因治疗研究，以加速满足未满足医疗需求患者的治疗。通过2004年的第71号提案和2020年的第14号提案，CIRM获得了85亿美元的资助，支持从初始阶段到临床试验的干细胞和基因治疗发现，培训加州劳动力以填补该州蓬勃发展的生物技术和生物医学研究行业的职位，并创建基础设施，使全加州人民都能获得临床试验。
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