Credit: Pixabay/CC0 Public Domain和牛津大学研究人员领导的新研究表明，一种新型CAR T细胞疗法已被设计用于寻找并摧毁导致骨髓增殖性肿瘤(MPNs)这类血液癌症的癌变干细胞，同时不会伤害健康血细胞。
MPNs是一类慢性血液癌症，始于血干细胞DNA中出现突变。随着时间推移，一些患者会发展为骨髓纤维化，这是一种以骨髓瘢痕化和贫血为特征的严重疾病。
大约五分之一的病例中，疾病会转化为一种侵袭性白血病样阶段，患者的生存期可能只有数月。对大多数患者而言，目前没有治愈性治疗方案。
CALR中的精确靶点
CAR T细胞疗法通过重新编程患者自身的免疫细胞来靶向体内特定细胞，已在其他血液癌症中成为成功的治疗方法。在这项发表在《科学转化医学》上的研究中，工程化的细胞被设计为识别在约三分之一MPN患者中发现的称为CALR的突变。
使用患者样本、在实验室中重建人类骨髓的模型以及小鼠研究，CAR T细胞显示出能够精确杀死携带CALR突变的癌细胞，而不伤害其他血细胞。
UCLH正计划进行I期临床试验，目标是在未来一到两年内开始，前提是获得资金和监管批准。
第一作者、UCL癌症研究所的Alex Rampotas博士表示："MPNs可能是毁灭性的，尤其是当它们发展为骨髓纤维化时，目前的药物通常无法清除驱动疾病的癌变干细胞。这种方法令人兴奋之处在于其精确性：CALR突变在这些细胞表面产生异常蛋白质，为我们提供了一个明确的靶点。"
"CAR T细胞疗法技术可以利用这一弱点，增强免疫系统以根除这些细胞，并使正常血液生成得以恢复。"
"我们的目标是将其转化为首次人体试验，最终成为一种能够选择性消除疾病根源的治疗方法。如果成功，它可能为患者提供超越症状控制的途径，实现更深层次、更持久的缓解，并有望恢复健康的血液生成。"
当前护理的局限性
MPNs的当前治疗方法包括JAK抑制剂药物，这些药物可以抑制过度活跃的免疫反应并减缓疾病进展，但它们无法清除维持疾病的癌变干细胞。大多数患者最终会对这些药物不再有反应。
骨髓移植可能是治愈性的，但它只适合少数患者，并且可能导致高达40%的治疗相关死亡率。
在瘢痕骨髓中测试
CALR突变可以在癌变干细胞表面找到，就像一个免疫系统可能识别的可见标志。研究团队设计了能够检测这一标志的CAR T细胞，使其能够以高效力和选择性杀死CALR癌细胞。
对于疾病已进展到加速阶段的患者，CAR T细胞最初效果较差，因为靶蛋白水平较低。研究人员发现，eltrombopag（一种临床上用于某些血小板和血液疾病的药物）可以增加癌细胞上靶点的数量，改善CAR T细胞的杀伤效果。
研究团队还使用实验室培育的3D微型骨髓进行了测试。在用真实的骨髓纤维化细胞接种骨髓模型后，团队能够证明CAR T细胞可以进入严重瘢痕化组织（纤维化）并杀死癌细胞。
在小鼠模型中，针对CALR的CAR T细胞也控制了白血病生长并显著延长了生存期。
该研究的一位高级作者、牛津大学MRC Weatherall分子医学研究所和Ludwig癌症研究所的Beth Psaila教授表示："我们的模型旨在重现这些癌症生长的真实环境，包括可能导致实验室到临床转化失败的纤维化和复杂组织结构。看到CAR T细胞在纤维化骨髓类器官中找到并杀死癌细胞是一个非常鼓舞人心的步骤。"
"同样重要的是，该模型不仅让我们测试治疗方法是否有效，还让我们了解它如何在人体组织中逐个细胞地发挥作用。我们希望这个平台能够加速开发更安全、更有效的针对骨髓纤维化和其他血液癌症的免疫疗法。"
试验之路
MPNs被归类为罕见疾病，但每年英国有约4,000人被诊断为MPN（每10万人中约8人）。CALR突变组约占病例的三分之一，即每年约600-900名新诊断患者，还有更多人已经患有该疾病。
研究团队目前正在为计划中的临床试验寻求资金，并与英国药品和保健品管理局(MHRA)合作制定监管路径。研究人员预测，如果早期临床结果令人鼓舞，更广泛的潜在转化性治疗可能会在2030年代初期至中期实现。
出版详情
Alexandros Rampotas等，《CAR T细胞疗法选择性清除骨髓纤维化异种移植和人类类器官模型中疾病驱动的突变钙网蛋白细胞》，《科学转化医学》(2026)。DOI: 10.1126/scitranslmed.adz3553。www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adz3553
期刊信息：
《科学转化医学》
关键医学概念
骨髓增殖性肿瘤、骨髓纤维化
临床类别
肿瘤学
由伦敦大学学院提供
【全文结束】