摘要
高血压(HTN)是一种多因素疾病，也是心血管疾病的主要可改变风险因素，近年来越来越多地被发现与肠道微生物群(GM)的改变相关，这鼓励研究其在高血压介导的器官损伤(HMOD)进展中的潜在作用。本系统性综述旨在评估GM在HTN病理生理学中的作用及其对HMOD的贡献，目标是识别潜在的与微生物群相关的个性化治疗策略靶点。本研究已在PROSPERO注册，并按照PRISMA指南进行，涉及对五个数据库截至2025年1月的全面搜索，选取了研究GM、HTN和HMOD之间关系的人类和补充动物研究。虽然很少有研究直接评估HMOD，但新出现的证据表明GM及其代谢物对心血管、脑部和肾脏损伤具有保护作用。由于设计的异质性、样本量小以及缺乏标准化方法限制了可比性，因此我们没有进行荟萃分析。总之，GM失调及其代谢物越来越被认为是HMOD的关键因素，为未来的预防和治疗策略提供了有希望的靶点。相当一部分现有证据来自临床前动物研究。虽然这些发现提供了宝贵的机制见解，但还需要在人类群体中进行进一步的纵向和干预研究，以确认其转化相关性。
引言
作为心血管疾病(CVD)最常见的可改变风险因素，高血压(HTN)仍然是全球主要的健康问题。尽管广泛开展了促进更健康生活方式的努力，并且在治疗高血压(BP)方面取得了显著的医学进展，但从1990年到2015年，全球受HTN影响的人数翻了一番。
HTN是一种多因素疾病，各种促成因素可以独立或共同导致血压持续升高。
近期临床试验，如收缩压干预试验(SPRINT)，以及美国心脏协会和美国心脏病学会的更新指南，降低了定义高血压的阈值，表明减少HTN的努力仍将是关键的公共卫生优先事项。
美国心脏病学会、美国心脏协会和欧洲高血压学会已合作制定行为指南，旨在维持最佳血压，特别强调非药物策略。
新兴证据表明，肠道微生物群(GM)有助于HTN的病理生理机制。事实上，GM已成为多种慢性疾病的一个促成因素，如动脉粥样硬化、肥胖、代谢综合征和糖尿病，这些都是与HTN发展密切相关的已确立的合并症或风险因素。
来自人类和动物研究的证据突显了GM组成与HTN发展之间的强烈关联。GM在宿主代谢、免疫和心血管稳态中起着根本作用。
研究一致报告了在自发性高血压大鼠(SHR)模型和血压升高个体中微生物丰富度、多样性和均匀性降低。高血压受试者中α多样性降低，特别是香农指数值较低，表明微生物丰富度和平衡性较低。
几种微生物属似乎影响高血压表型。特别是，在HTN患者中观察到产短链脂肪酸(SCFA)细菌丰度减少和促炎菌群水平升高，这与血压升高和血管功能障碍相关。
GM参与HTN发病机制的进一步证据来自无菌(GF)小鼠研究，这些小鼠在接受来自高血压个体的粪便移植后血压升高，凸显了通过GM传递高血压表型的可传递性。
然而，虽然GM在HTN发病中的作用日益被接受，但对其在高血压介导的器官损伤(HMOD)中的作用——心血管连续体中的一个关键阶段，连接风险因素和临床明显疾病——关注较少。
根据2023年欧洲高血压学会(ESH)指南，我们对HMOD的定义包括由于血压持续升高而影响大血管和微血管系统以及关键靶器官(包括大脑、心脏、肾脏和视网膜)的功能障碍和结构异常。其存在与较高的心血管风险相关，特别是当器官损伤进展或涉及多个系统时。诊断成像的日益普及和使用显著提高了HMOD的检出率，即使是在没有临床症状的个体中。HMOD的评估涉及基本检查(如心电图、肾功能和尿白蛋白排泄)和高级评估(如心脏成像、动脉僵硬度测量、血管超声、视网膜检查、认知筛查和脑成像)，反映了2023年ESH指南中建议的方法。
本系统性综述旨在评估GM在HTN进展中的参与及其对血管(动脉粥样硬化、颈动脉斑块、动脉僵硬度)、心脏(左心室肥厚)、肾脏(慢性肾病)和脑部(中风)损伤的潜在贡献。
本综述旨在通过特别关注心血管疾病连续体中的HMOD，而非仅关注高血压本身，来解决现有文献中的一个空白。与先前主要检查GM和血压之间关联的综述不同，我们的工作独特地整合了临床和临床前研究，探索肠道失调与靶器官损伤之间的关系。HMOD的准确评估对于精确的心血管风险分层至关重要，并标志着一级预防中的一个明确转折点。值得注意的是，HMOD可能是可逆的，如左心室肥厚的情况，或不可逆的，如肾小球滤过率降低的情况——其中进展只能减缓。在这两种情况下，HMOD的明确和精确量化对于预后评估都至关重要。随着预期寿命的增加，临床重点不仅是预防高血压作为一种疾病本身，而且是延迟或减轻其并发症和器官特异性后遗症。这些策略可以补充传统的抗高血压疗法，减轻与高血压相关的心脏、血管、肾脏和脑部重塑过程。
方法
文献搜索
使用PubMed(MEDLINE)、Scopus、Cochrane中央对照试验注册库(CENTRAL)、证据数据库和ClinicalTrials.gov进行了全面的文献搜索，涵盖截至2025年1月发表的研究。通过结合与GM和HTN相关的受控词汇和自由文本术语来识别相关出版物。
搜索词包括"高血压-高血压-中风-脑血管意外-缺血性中风-出血性中风-颈动脉斑块-动脉僵硬度-脉搏波分析-左心室肥厚-LVH-肾功能下降-eGFR降低-肠道微生物群-肠道微生物组-肠道微生物群-粪便微生物群"。
本系统性综述是根据PRISMA指南进行的，并在国际系统综述前瞻性注册中心(PROSPERO)注册，注册号为CRD420250656109。虽然我们最初将研究设置为荟萃分析和系统性综述，但由于研究设计、结果和人群的高度异质性以及大多数结果主要是描述性的，我们后来选择不进行荟萃分析。
研究资格和选择
最初，我们旨在仅包括符合以下标准的人类研究：随机对照试验、病例对照或观察性研究，涉及18岁或以上的成年人，有或没有HTN；特别评估HMOD或HTN进展的研究；以及以英文发表并有全文可用的文章。
我们排除了重复记录、涉及不相关人群的研究、那些没有明确定义血压作为结果的研究、使用替代研究设计的研究，或以非英语语言发表的研究。此外，那些没有报告血管、心脏或肾脏损伤结果的研究也被排除。
然而，由于直接将GM与HMOD联系起来的人类研究数量有限，我们选择扩大纳入标准，纳入使用小鼠模型的相关动物研究。这些临床前研究提供了宝贵的机制见解，补充了人类数据并丰富了对GM-HTN关系的总体理解。特别是，我们选择了易卒中自发性高血压大鼠(SHRSP)模型，该模型已被证明在阐明GM在HTN和相关器官损伤中的作用方面非常有用。
研究选择过程从两名评审员独立进行的初步标题筛选开始。随后审查摘要和全文文章，以评估其是否符合预先设定的资格标准。最终纳入决定通过两名评审员之间的共识做出，任何分歧都通过与第三名评审员协商解决。
筛选和数据提取使用Excel管理并手动审查以确保一致性。
对于每项纳入的研究，我们提取了有关研究设计、人群特征、国家、年份、纳入/排除标准、关键微生物发现(如分类群丰度、SCFA水平、脂多糖LPS存在)以及特定HMOD终点(如慢性肾病、左心室肥厚或动脉粥样硬化斑块)的数据。最终数据库使用Excel构建。
总体选择过程在PRISMA流程图(图1)中说明。
为了评估纳入研究的方法学质量和偏倚风险，我们应用了纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)，这是一个用于评估非随机研究的有效工具。每项研究在三个领域独立评分：参与者选择、研究组的可比性以及结果的确定。7分或更高(满分9分)被认为表示低偏倚风险。
结果
从现有文献中，我们最初确定了17项合格研究。我们最终选择了9项病例对照研究，这些研究特别调查了GM组成与HMOD相关终点之间的关系。
迄今为止，只有一项人类研究，由Altemani等人进行，直接比较了高血压和正常血压组之间的GM组成，以器官损伤作为明确终点——尽管仅限于女性人群，降低了可推广性。鉴于妊娠高血压疾病被公认为HMOD的急性表现——以及长期心血管和肾脏风险的预测因子——我们纳入了这项研究，该研究发现发展为子痫前期的女性表现出Coprococcus丰度显著降低。这种减少与丁酸产生基因表达减少和血清丁酸水平降低相关。
另一项动物研究，使用SHRSP大鼠，调查了GM在肾-血管HMOD发展中的作用，模拟为子痫前期。Alhasan等人报告了SHRSP组的血压升高和蛋白尿，以及不同的GM特征，如Prevotella和Bifidobacterium增加，以及Faecalibacterium和Blautia减少。粪便SCFA(乙酸、丙酸、戊酸)也增加了。
Nelson等人强调了妊娠——尤其是哺乳——在塑造GM以及影响包括预防HMOD在内的慢性疾病发展中的关键作用。他们使用交叉喂养方法证明，由WKY母鼠哺育的SHRSP幼崽与对照组相比表现出较低的血压和完整的血脑屏障(BBB)完整性。这些效果与GM组成差异相关，包括WKY相关GM中Akkermansia的增加，指向GM介导的脑部HMOD调节。
我们在综述中纳入了Li及其同事的工作，因为它证明了GM失调在HTN的不同阶段——从正常血压到前高血压和明显高血压——都是可检测到的，支持了GM驱动的HMOD进展的概念，被视为心血管疾病连续体。
作者识别了与每个阶段相关的独特微生物和代谢特征，包括多样性减少和Prevotella和Klebsiella等促炎菌属的富集。这些微生物特征可通过粪便移植转移到无菌小鼠，导致血压升高。
唯一明确解决HTN进展与HMOD关系的研究是Avery及其同事使用无菌小鼠模型进行的。他们证明微生物定植状态显著影响HMOD，特别是在肾脏。无菌小鼠对血管紧张素II表现出更严重的肾脏损伤，同时抗炎SCFA水平降低和Th17极化增加。此外，基于通过超声心动图获得的左心室(LV)质量评估并根据胫骨长度调整(g/m)，肾脏比心脏对微生物状态变化更敏感。
为了扩展HMOD的范围，我们还纳入了Karlsson及其同事的研究，该研究针对有症状动脉粥样硬化(一种血管形式的HMOD)的患者，发现与健康对照组相比，GM谱发生了改变。特别是，Collinsella在患者中富集，而Roseburia和Eubacterium(已知的丁酸产生菌)在对照组中更丰富。功能宏基因组分析表明，患者中促炎基因表达增加，抗氧化途径减少。
此外，我们纳入了Robles-Vera及其同事的临床前研究，该研究直接评估了SHR中经益生菌(Lactobacillus fermentum、Bifidobacterium breve)和SCFAs(乙酸、丁酸)治疗的HMOD——特别是左心室肥厚。这些药物的长期给药显著降低了血压并减轻了左心室肥厚，如较低的左心室重量/胫骨长度比所证明的。此外，治疗恢复了内皮功能，减少了氧化应激，并重新平衡了免疫细胞亚群，表明对HMOD具有整体保护作用。
此外，Adnan等人将GM从SHR和SHRSP供体转移到正常血压WKY大鼠，导致受体血压升高和Firmicutes/Bacteroidetes比例改变。该研究强调，Desulfovibrio和Clostridium作为升高的分类群，而Adlercreutzia耗尽，作为促高血压微生物特征。
最后，Bencivenni等人评估了喂食易卒中高盐饮食的SHRSP大鼠的GM特征。他们发现早期和晚期失调模式，在后来发展为中风的大鼠中Desulfovibrio和Coriobacteriaceae富集，而SCFA产生分类群(Faecalibacterium、Lachnospiraceae)耗尽。表1报告了纳入我们系统性综述的九项研究的摘要。
根据更新的GRADE评估(表3)，最有力的证据(中等至高确定性)支持GM操作——特别是通过粪便微生物群移植、益生菌补充和饮食调节——在影响HMOD方面的作用。这在临床前模型中尤为明显，其中干预措施对血压和靶器官保护(血管、心脏、脑部)显示出合理的效果。中等确定性证据支持GM失调对脑血管损伤和血脑屏障功能障碍的贡献，如交叉喂养模型所示。与妊娠相关HMOD(如子痫前期)中早期生命GM改变和肾功能障碍之间的关联被评为低至中等，主要由于偏倚风险中等以及与模型特异性的间接性相关。相反，基于观察数据或样本量有限的研究结果——如动脉粥样硬化中的细菌耗尽(Colinsella)或子痫前期中的Coprococcus变化——获得较低评级，反映了更大的不确定性和较少的直接因果关系。
讨论
GM对HMOD的贡献是一个新兴的研究领域。尽管当前文献提供了越来越多的高血压受试者中GM失调的证据，但据我们所知，只有少数研究直接解决了在此背景下靶器官损伤的存在或预防。事实上，我们选择不进行荟萃分析。
这一决定基于所纳入研究之间的实质性异质性，这些研究在设计上差异很大(从动物模型到人类队列，从观察性到干预性方法)，所评估的结果类型(包括心脏、肾脏、脑部和血管损伤)，以及所涉及的人群(如高血压与非高血压受试者、妊娠相关高血压或临床前模型)。此外，许多研究本质上是描述性的，并未提供足够细分的特定器官损伤数据，以允许进行有针对性的亚组分析。其中一些还缺乏适当的高血压对照组，限制了将观察到的损伤特异地归因于血压升高的能力——例如，一些中风研究没有清楚区分高血压和非高血压病因，使解释复杂化。
尽管我们的系统性综述包括使用SHRSP动物模型的研究，但我们排除了那些未评估心脏、肾脏、血管或大脑等关键靶器官中HMOD的研究。具体来说，主要关注肝脏或肠道变化的研究——如Kanezawa等人和Santisteban等人的研究——未纳入最终分析。
1.1 肠道微生物群在HMOD中的作用
多项研究表明，不同细菌种类参与这一过程。
有益菌群在高血压状态下持续减少。这些包括具有抗炎特性并有助于维持肠道屏障完整性的产丁酸菌属，如Coprococcus、Roseburia和Eubacterium。Altemani等人报告了后来发展为子痫前期的女性中Coprococcus丰度和丁酸基因表达的显著降低，子痫前期现在越来越多地被认为是急性HMOD的一种形式。同样，Karlsson及其同事确定了在有症状颈动脉粥样硬化患者中Roseburia和Eubacterium的减少，以及与全身炎症增加和代谢紊乱相关的Collinsella的过度表达。在心脏、肾脏到血管损伤的不同HMOD表现中，经常观察到SCFA产生细菌的丧失。此外，Alhasan等人证明Blautia和Faecalibacterium减少并与肾功能损害相关。
另一方面，Li等人将Provetella和Klebsiella的富集与HMOD联系起来。这些发现与Alhasan等人的研究一致，该研究观察到Prevotella和Bifidobacterium在易子痫前期妊娠中与血压呈正相关。此外，Bencivenni等人发现，在盐负荷的SHRSP中，SCFA产生菌属(如Faecalibacterium、Lachnospiraceae和Lachnobacterium)早期和晚期减少，而Desulfovibrio、Coriobacteriaceae和Streptococcaceae增加。
此外，关于中风，尽管许多研究未评估与临床严重程度的相关性，但微生物谱分析一致显示Bacteroidaceae、Enterobacteriaceae和Veillonellaceae等科上调，以及Escherichia/Shigella、Prevotella和Streptococcus等属上调。与健康个体相比，Eubacterium、Faecalibacterium和Roseburia等保护性菌属丰度降低。
专注于慢性肾病和中风的荟萃分析(均为常见的高血压并发症)进一步支持了GM失调的作用。在慢性肾病中，已观察到Proteobacteria等门以及Streptococcaceae和Desulfovibrionaceae等科的特异性富集，特别是在终末期疾病中。相反，Ruminococcaceae、Faecalibacterium和Bifidobacterium等有益菌属往往减少。
综合起来，这些发现突显了GM失调与HMOD进展之间的一致关联。虽然因果关系尚待确定，但GM调节可能代表预防或减轻高血压患者终末器官并发症的有希望的治疗途径。
1.2 微生物代谢物：HMOD中涉及的关键化合物
在各种GM衍生代谢物中，SCFAs在心血管健康中，特别是在血压调节中，一直被确认为保护剂。它们的有益作用主要归因于血管舒张和抗炎特性，通过特定的G蛋白偶联受体如GPR41、GPR43、GPR109A和Olfr78介导。虽然GPR41激活与降压反应相关，但Olfr78被认为参与高血压信号传导。
动物研究的证据进一步支持了SCFAs的保护作用。在SHR中，益生菌或SCFAs的口服给药防止了血压升高并显著减少了左心室肥厚，这是心脏HMOD的标志。这些干预措施还改善了内皮功能，纠正了Th17/Treg失衡，并减轻了血管氧化应激——高血压器官损伤的关键机制。
Avery等人的研究强化了这一概念，表明暴露于高血压刺激的无菌小鼠与定植对应物相比，发展出更严重的肾脏损伤。无菌动物中SCFAs的缺失与Th17介导的炎症增加相关，强调了微生物代谢物在调节高血压肾脏损伤中的免疫调节影响。
类似地，Alhasan等人报告了在易子痫前期SHRSP中粪便乙酸、丙酸和戊酸浓度升高，表明SCFA积累可能反映吸收受损而非合成增加，对高血压妊娠中的肾HMOD具有潜在意义。
与SCFAs的保护作用相反，三甲胺N-氧化物(TMAO)是一种源自饮食前体如胆碱、磷脂酰胆碱、L-肉碱和甜菜碱的微生物代谢物，与不良心血管结果密切相关。TMAO水平升高与HTN、动脉粥样硬化、血栓风险和多种促动脉粥样硬化机制相关。
这些机制包括增强泡沫细胞形成、受损的反向胆固醇运输、内皮功能障碍以及通过NLRP3炎性体激活诱导的氧化应激。与内皮祖细胞减少一起，它们促进斑块形成和血管损伤。
有趣的是，尽管TMAO被公认为具有致病作用，但在Avery等人模型的背景下，它并未加剧器官损伤。虽然定植小鼠可检测到TMAO水平，但它们表现出比无菌小鼠更少的肾脏损伤，表明SCFAs等有益微生物代谢物可能抵消TMAO的有害作用。这突显了HMOD中宿主-微生物群-代谢物相互作用的复杂性，需要整体评估代谢物谱。
新兴证据还将TMAO升高与脑小血管疾病和慢性肾病联系起来，特别是在SCFAs减少和能够产生尿毒毒素(如对甲酚硫酸盐和吲哚硫酸盐)的细菌过度表达的情况下。这些化合物已被认为与内皮功能障碍、氧化应激和血管炎症有关，并可能代表肠道失调和HMOD之间的额外机制联系，值得进一步研究。
支持这一点，Bencivenni等人发现SHRSP大鼠表现出促炎和内皮破坏代谢物。这些微生物变化——以丁酸产生菌属耗尽和尿素酶、尿酸酶和吲哚产生细菌扩张为特征——似乎促进炎症和内皮功能障碍，加速器官损伤。
最后，尽管几项研究已在动脉粥样硬化斑块中检测到微生物DNA，但这些细菌在斑块形成中的合理作用仍存在争议。虽然微生物存在可能反映在促进炎症和斑块不稳定中真正的致病作用，但另一种假设是这些特征仅代表残留的、非活性的微生物，没有直接的致病作用。
1.3 炎症与HMOD
在所选文献中一致发现的是，在前高血压和高血压个体中，促炎细菌属如Prevotella和Klebsiella的富集。Li等人将这些菌属与血压升高相关联，其存在与炎症代谢谱和微生物多样性减少相关。
这些观察在SHRSP模型的临床前研究中得到呼应。Alhasan等人在具有子痫前期样表型的个体中识别出Prevotella和Parasutterella的富集。Bencivenni等人同样观察到在高盐喂养的SHRSP中与炎症信号相关的菌属增加。
另一个值得关注的微生物成分是脂多糖(LPS)，源自革兰氏阴性细菌的外膜。在代谢紊乱和高胆固醇血症个体中已鉴定出增加的LPS产生细菌，如Escherichia coli和Enterobacter cloacae。LPS是一种强效的促炎触发物，导致细胞因子释放和全身炎症，因此可能加剧多器官功能障碍。此外，必须强调的是，Nelson等人表明，炎症相关的HMOD可通过母体微生物群转移进行调节。
促炎细胞因子的过度产生导致循环一氧化氮水平升高，因此可能引发广泛的炎症反应。这种全身炎症最终可能导致多器官功能障碍，包括心脏、肾脏、肝脏和肺系统的损伤。
在我们选择的研究中，Robles-Vera等人证明，在SHR中补充益生菌或SCFA通过正常化循环LPS水平和抑制血管中的LPS-TLR4介导的炎症信号传导，减轻了高血压诱导的血管功能障碍。这些干预措施与氧化应激减少和内皮功能改善相关，突显了LPS在高血压组织损伤中的关键作用。同样，Karlsson等人发现，在有症状动脉粥样硬化患者中，与LPS生物合成相关的基因富集，表明GM对全身炎症和血管损伤的贡献。
有趣的是，Bartolomaeus及其同事报告说，丙酸补充减少了高血压小鼠中LPS驱动的炎症，从而改善了血压控制并减轻了心脏损伤。此外，Avery等人表明通过Th17极化增加，GM具有免疫调节作用。
这些发现支持这样一种假设，即通过针对GM的干预措施调节肠道衍生的LPS可能成为预防或减轻HMOD的有希望的策略。
据我们所知，没有先前的综述直接比较了SCFA、TMAO和LPS与HMOD在单一分析框架内的证据。通过并排综合机制、动物和人类数据，表4解决了当前文献中的一个空白，并提供了理解其相对病理生理相关性和转化潜力的简明参考。
该比较分析突显了这些关键微生物代谢物在HMOD病理生理学中的对比作用。虽然SCFA主要对血管和肾脏健康产生保护作用，但TMAO和LPS一直与不良心血管和肾脏结果相关。TMAO的人类数据较为稳健，SCFA为中等，LPS则更为异质，尽管机制动物研究强烈支持其参与。重要的是，未来研究应旨在整合这些代谢物的同时测量，以阐明其在HMOD进展中的相对贡献和潜在相互作用。
有趣的是，这些发现突显了肾脏作为在HMOD背景下易受GM影响的关键器官，并表明微生物组介导的免疫调节作用。
1.4 潜在疗法：HMOD中的益生菌和粪便微生物群移植
最近的发现突显了调节GM以预防或减轻HMOD的治疗潜力。Lactobacillus物种的显著减少与动物模型和人类中血压升高相关，突显了某些共生细菌在血管稳态中的保护作用。
除了关联外，Robles-Vera等人证明，在SHR中长期给予Lactobacillus fermentum和Bifidobacterium breve可防止血压升高并减少左心室肥厚。它还使血管炎症正常化并恢复Treg/Th17免疫平衡——HMOD的核心机制。Alhasan等人报告了类似的结果。这些效果部分通过恢复SCFA产生细菌和减少循环内毒素(如LPS)来介导。
通过益生菌或SCFA补充进行的微生物调节，因此成为一种有望在传统药物靶点上游发挥作用的有希望的治疗方法。支持这一点，药理学和微生物干预，如Lactobacillus rhamnosus GG或替米沙坦，在减轻失调驱动的血管功能障碍方面显示出相当的益处。这些发现强化了益生菌策略——甚至粪便微生物群移植——可能被探索为预防和管理HTN中心血管和肾脏并发症的辅助疗法的想法。重要的是，Adnan等人证明，从高血压SHR大鼠到正常血压WKY大鼠的粪便微生物群移植导致受体血压显著升高。这提供了直接证据，表明仅GM改变即可诱导高血压表型，突显了恢复真菌微生物群的治疗潜力。
然而，Avery及其同事报告的发现也与欧洲心脏病学会(ESC)冠状动脉病理生理学和微循环工作组最近的立场声明一致。该立场强调使用开放获取微生物组数据集和标准化实验协议的重要性，以提高可重复性并提高高血压研究的转化价值。强烈建议使用Marques及其同事提出的标准化指南，以确保GM研究中的方法一致性。
根据这些原则，Nelson等人采用交叉喂养设计来操纵SHRSP大鼠中早期生命微生物群暴露，证明了基于微生物群的非药物实验策略的转化效用。
此外，未来的方法应采用个性化精确微生物群调节的概念，认识到个体在基线微生物群组成、代谢能力和对干预的反应性(例如，对益生菌或饮食策略的反应者与非反应者)方面可能存在差异。通过基于微生物和代谢谱的患者分层来定制干预措施可以提高治疗效果，优化临床结果，并减少个体间变异。
1.5 研究人群和结果中的性别相关差异
重要的是要强调当前文献中的一个关键空白——即在高血压GM研究中缺乏对性别特异性反应的调查。解决这一限制对于确保未来发现更广泛适用于两性至关重要。在所审查的研究中，性别的代表性以及对性别特异性效果的分析差异很大。Li等人的宏基因组研究包括196名中国成年人(41名健康对照，56名前高血压，99名高血压)，两性均有代表；然而，尽管各组间的性别比例不同，但未检测到微生物组成的显著性别特异性差异，也未进行分层分析。Robles-Vera等人使用了 exclusively male SHRSP模型，排除了对女性的任何推断。同样，Nelson等人使用 exclusively male SHRSP模型来调查GM操作对血脑屏障完整性和神经炎症的影响。虽然提供了宝贵的机制见解，但缺乏纳入雌性动物限制了将这些发现外推到两性，并排除了评估对靶向微生物群干预的潜在性别特异性反应的能力。此外，Alhasan等人和Avery等人分析了混合性别人类队列，但未报告性别分层结果，限制了评估GM-HMOD关联的差异能力。
相比之下，Karlsson等人特别调查了有和没有子痫前期的孕妇，因此完全关注女性生理状况。值得注意的是，在子痫前期和正常血压妊娠之间观察到不同的GM特征，表明妊娠相关的血流动力学和免疫学变化可能在同一性别内调节微生物组成和代谢物谱。然而，这些发现不能推广到非孕妇或男性。
其他研究，包括Bencivenni等人、Adnan等人、Altemani等人和Li等人的研究，包括两性，但并未一致地报告或调整与性别相关的差异。总体而言，当前的证据基础以缺乏旨在检测或解释GM组成、代谢物谱及其与HMOD表型关联中的性别相关变异性的研究为特征。鉴于已知的性激素、免疫调节和心血管代谢风险谱对GM的影响，未来的研究应纳入平衡招募、预先指定的性别分层分析，以及探索与激素相关的调节效应，以实现更精确、个性化的干预。
1.6 知识空白和研究问题
几个关键领域需要进一步调查。首先，未来的研究应旨在阐明特定肠道微生物分类群及其代谢物在HMOD发病机制中的因果作用，通过设计良好的机制和纵向研究超越相关性关联。其次，肠道微生物群组成和功能中潜在的性别特异性差异——及其对高血压器官损伤的影响——仍未得到充分探索，需要专门研究，包括分层分析和基于性别的干预。第三，在高血压背景下，微生物组研究协议的标准化存在关键需求，包括样本收集、测序方法、数据分析流程和结果定义的协调标准。这种标准化将提高研究间的可重复性和可比性，最终实现更可靠的结论和临床转化。
局限性
尽管结果令人鼓舞，但必须承认几个局限性。主要局限性是现有证据中临床前动物研究的主导地位。虽然这些研究对于阐明潜在的生物学机制至关重要，但它们的发现可能不会完全转化为人类的临床结果。未来的研究应优先考虑设计良好的前瞻性队列研究和随机对照试验，以验证这些关联，评估因果关系，并评估靶向GM调节在预防或减轻HMOD方面的临床有效性。大多数动物研究在选择和可比性标准方面得分良好，但往往缺乏对结果评估和盲法程序的详细报告，限制了其转化强度。人类研究通常表现出良好的方法学质量，特别是在队列选择和结果确定方面；然而，一些由于样本量小、缺乏对混杂因素的调整或随访期短而存在中等偏倚风险。此外，许多研究依赖于横断面设计，缺乏高血压对照组，或在小而同质的人群中进行。此外，大多数数据来自粪便样本，可能无法完全代表粘膜或系统性微生物相互作用。在临床前研究中，尽管SHRSP等模型对器官损伤具有高病理生理相关性，但其转化价值受到物种特异性GM组成和饮食依赖性的限制。动物饲养、繁殖和微生物暴露的额外变异性进一步使可重复性复杂化。值得注意的是，很少有研究直接评估微生物功能(例如，通过代谢组学或转录组学)，SCFA或LPS水平通常是推断而非测量的。尽管如此，人类和动物研究结果的趋同强化了微生物群-高血压-HMOD轴的合理性，并突显了需要纵向和干预研究来确定因果关系和治疗潜力。
结论
新兴证据突显了GM组成、其代谢输出与HMOD发展之间的显著相互作用。失调——以Roseburia、Eubacterium、Faecalibacterium、Blautia和Adlercreutzia等有益菌属的耗尽以及Streptococcus、Turicibacter、Escherichia/Shigella、Desulfovibrio、Clostridium和Collinsella等潜在促炎或内毒素产生菌属的扩张为标志——似乎与高血压个体的心血管、肾脏和脑血管并发症一致相关。
微生物代谢物在这一背景下的作用至关重要。SCFAs发挥血管保护和抗炎作用，而TMAO水平升高与动脉粥样硬化、内皮功能障碍和肾脏损伤相关，部分通过涉及氧化应激、炎症和脂质代谢受损的机制。此外，LPS等微生物内毒素暴露增加可能进一步加剧全身炎症，导致多器官损伤。
通过益生菌、益生元或粪便微生物群移植对GM进行治疗调节，在临床前模型中显示出有益效果。这些包括改善血压调节、减少血管氧化应激以及减轻左心室肥厚和肾脏损伤——通常通过恢复SCFA产生菌属和抑制炎症途径介导。这些干预措施可能为管理HMOD提供一种新的辅助策略，特别是在难治性高血压、代谢合并症或妊娠高血压综合征的背景下。
然而，虽然关联性和机制数据继续增长，但因果关系仍有待确定。未来纵向研究和对照试验对于阐明靶向GM组成和功能是否能有效预防或逆转高血压患者的HMOD至关重要。将微生物组谱分析整合到临床实践可能最终允许在心血管疾病中采用更个性化和预防性的方法。
此外，未来研究应阐明靶向调节肠道微生物群组成和功能(例如，通过益生菌、益生元或饮食策略)是否能有效预防或逆转人类群体中特定形式的高血压介导的器官损伤。还应阐明性别特异性和与激素相关的微生物群-HMOD相互作用的决定因素，以更好地为个性化治疗策略提供信息。此外，需要进一步研究以了解多种微生物代谢物(包括SCFAs、TMAO和LPS)如何在体内相互作用，影响高血压器官损伤的轨迹和严重程度。
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