加州大学戴维斯分校医学院的研究人员发现，不平衡的肠道微生物群会加剧某些肠道细菌产生代谢副产物。这种失衡驱动了一个反馈循环，使小鼠的慢性肾脏病恶化。科学家们确定了一种可能打破这一破坏性循环的研究性药物。该研究结果发表在《科学》杂志上。
研究团队表明，肾脏损伤会增加结肠中的硝酸盐水平。这些硝酸盐会促进大肠杆菌产生吲哚，这是一种有机化合物，会转化为一种有害的废物——硫酸吲哚酚，从而进一步损害肾脏。
阻断肠道中一种称为诱导型一氧化氮合酶的酶，能够阻止这一破坏性循环。
“先前的研究表明，慢性肾脏病与粪便中肠杆菌科细菌的丰度升高有关，”该研究的第一作者、医学微生物学与免疫学系的项目科学家李知妍说。
肠杆菌科是一个庞大的细菌家族，包括无害和致病菌种。
“这项研究将宿主来源的硝酸盐确定为一种开关，它能使像大肠杆菌这样的常见肠道细菌转变为能够加速慢性肾脏病的吲哚生产者，”李说。
慢性肾脏病影响美国约七分之一的成年人
慢性肾脏病是指肾功能逐渐丧失，影响美国约七分之一的成年人，即估计有3550万美国人。大约每三名糖尿病患者中就有一名，每五名高血压患者中就有一名患有肾脏疾病。全球范围内，2023年估计有7.88亿人患有慢性肾脏病。
对于肾衰竭患者，血液透析是一种挽救生命的程序，可以清除血液中的废物和多余液体。但硫酸吲哚酚无法通过透析清除，因为它会与血清白蛋白（血液中一种常见的蛋白质）结合。血清中较高的硫酸吲哚酚水平与更严重的慢性肾脏病相关。
“通过识别慢性肾脏病期间导致肠杆菌科细菌增加的驱动因素，并证明这些细菌对吲哚产生和疾病进展的重要性，我们的研究将诱导型一氧化氮合酶确定为干预策略的潜在靶点，”医学微生物学与免疫学系杰出教授、该论文的资深作者安德烈亚斯·鲍姆勒说。
方法和可能的疗法
研究人员在小鼠中测试了特定的大肠杆菌菌株。他们还测试了患有和未患有慢性肾脏病的人的粪便样本。
在小鼠中，他们发现：
- 肾功能障碍导致结肠粘液层中Nos2转录增加。
- 诱导型一氧化氮合酶增加导致一氧化氮增多，后者与氧自由基反应生成硝酸盐。
- 硝酸盐水平升高促进了大肠杆菌的生长，导致更多的硫酸吲哚酚（一种肾脏毒素）产生，从而形成了破坏性的反馈循环。
除了小鼠的发现，研究人员还发现，慢性肾脏病患者的粪便样本显示出与小鼠相同的效应。尽管肾脏疾病患者的粪便样本中大肠杆菌水平较高，但只有在添加硝酸盐后，吲哚产量才会增加，而健康对照组则没有。
为了确定降低诱导型一氧化氮合酶水平是否能改善小鼠的预后，研究人员测试了氨基胍，这是一种已知能抑制诱导型一氧化氮合酶的研究性药物。给予氨基胍的小鼠表现出粘液硝酸盐减少、硫酸吲哚酚水平降低和肾脏预后改善。
局限性和下一步计划
尽管这些结果对于找到减少硫酸吲哚酚（并可能改善肾脏疾病进展）的机制很有希望，但研究人员指出了几个局限性。
尽管人类肠道细菌在依赖硝酸盐的吲哚激增方面与小鼠相似，但仍需要更多研究来证实这一结果在人类中的有效性。还需要进行临床试验，以测试诱导型一氧化氮合酶抑制剂或其他激动剂或抑制剂，是否能安全地降低慢性肾脏病患者的硫酸吲哚酚水平并改善预后。
最后，他们指出，肠道生态系统非常复杂。大肠杆菌并非唯一产生吲哚的肠道细菌，长期抑制硝酸盐途径可能会带来未知的权衡。
“这项研究表明，改变肠道环境——而不仅仅是微生物本身——可以对疾病进展产生深远影响，”鲍姆勒说。“靶向塑造微生物代谢的宿主途径，可能代表一种干预慢性肾脏病的新方法。”
参考文献： Lee JY, Mahan SP, Carvalho TP de, et al. Host-derived nitrate fuels indole production by Escherichia coli to drive chronic kidney disease progression. Science. 2026;391(6791):1250-1255. doi: 10.1126/science.ady5217
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