肠道微生物群若具备代谢尿酸和嘌呤的能力，可能在降低痛风诊断率方面发挥关键作用。尽管新近回顾性和前瞻性研究的发现表明这类微生物具有重要应用潜力，但迄今为止的人体干预试验效果令人失望。这些观点源自2025年在芝加哥举行的痛风高尿酸血症与晶体相关疾病网络年度研究研讨会（G-CAN 2025）的一个专题讨论。
威斯康星大学麦迪逊分校细菌学教授费德里科·E·雷伊（Federico E. Rey）博士在演讲中指出，已知有约150种微生物栖息于人类肠道，它们堪称"卓越的生物化学家。它们代谢我们摄入的所有物质，对其进行转化获取能量，获取碳和氮元素，并产生影响我们健康的代谢物。"雷伊强调，发挥作用的不仅限于细菌。酵母菌有时会暂时性定植于人类肠道，可能操纵肠道内甚至全身性的尿酸水平。与此同时，细菌将类黄酮代谢为可能预防动脉粥样硬化的化合物，并将复杂植物多糖分解为影响免疫系统、肠道蠕动、胰岛素敏感性和血压的短链脂肪酸。在小鼠实验中，微生物群还会代谢分泌到肠道中的尿酸，通常增加肠道嘌呤浓度并降低循环尿酸水平。根据雷伊所述，它们还可能产生三甲胺N-氧化物等有害代谢物，这与肾功能受损和炎症相关。
雷伊表示，这些发现可能为个性化营养开辟新途径，有助于调节与痛风相关的部分症状。"细菌产生的数千种代谢物影响着我们生物学的方方面面。最令我兴奋又沮丧的是，由于每个人拥有独特的微生物群落，即使我们食用相同食物，这些代谢物的丰度也会各不相同。有些人可能完全不产生二羟基苯甲酸，有些人产生大量丁酸盐，而有些人则产生极少。"
这促使研究人员开始寻找能消耗肠道尿酸或嘌呤的微生物，雷伊认为此类作用会影响炎症反应及嘌呤向肾脏的转运。无菌小鼠体内的嘌呤水平低于常规小鼠；它们还具有更高水平的尿酸代谢废物（如尿囊素）。"这些现象提示我们，微生物可能代表一种分解尿酸的新途径，"雷伊解释道。他的团队进行了一项实验，使用15名健康人类的粪便样本定植15只无菌小鼠。在测量代谢物时，他们发现动物间循环尿酸水平差异高达三倍。"这些小鼠基因完全相同，食用相同食物，但我们观察到尿酸水平从最低到最高的变化达三倍。我认为这里蕴含着大量待发掘的知识，"他补充道。调节血液中尿酸水平的一个已知机制是尿酸和嘌呤的代谢，具有尿酸酶活性的益生菌在临床前研究和部分临床试验中已被证实可降低尿酸水平。
雷伊指出，此类代谢途径在微生物中受到高度调控。"肠道中存在这些基因的细菌，并不意味着这些基因被表达或相应蛋白质正在降解尿酸。"微生物具有特定的营养需求，也可能干扰正常功能，添加葡萄糖会抑制尿酸降解。"可以想象，这些信号不仅在培养皿中发生，也在人类或小鼠肠道中发挥作用，"他解释道。研究人员正致力于识别信号及其在活体系统中的作用机制。与此同时，据雷伊所述，部分研究人员已转向益生菌作为潜在解决方案，但临床研究结果令人失望。"关键在于，若将具有水解嘌呤或尿酸能力的细菌或益生菌放入小鼠体内，通常会观察到尿酸降低。但当我们在人体尝试相同操作时，效果远不如预期，"雷伊援引一项元分析说明总体失败情况。一个潜在问题是益生菌生产缺乏标准化。"在实验室中，我们可以采取多种措施确保所给予细菌的活性。但当有人在家服用或益生菌在商店存放两个月后才被购买时，情况则大不相同，"他解释道。
膳食纤维摄入对痛风风险的影响
波士顿麻省总医院和哈佛医学院研究员莎兰·雷（Sharan Rai）博士讨论了与微生物群及痛风风险相关的几项研究。
第一项研究考察了长期膳食纤维摄入对新发痛风风险的影响。雷在G-CAN 2025年会上表示："由于纤维是肠道微生物发酵的底物，可产生有益的抗炎代谢物，因此它可能在调节痛风风险中发挥作用。"
雷与其同事在前瞻性护士健康研究中调查了80,175名女性，该研究基于自我报告数据，整合了基线时及每4年一次的饮食问卷和每2年一次的生活方式因素问卷的累积平均响应。研究人员利用美国农业部数据源计算每位个体的谷物纤维、水果纤维、蔬菜纤维和豆类纤维摄入量，并将纤维摄入量分为五个五分位数。
在超过220万人年的随访中，共发生1,117例新发痛风。纤维摄入量最高五分位数组的痛风诊断风险低于最低五分位数组（风险比[HR]，0.69；95%置信区间[CI]，0.56-0.87）。与其他五分位数组相比，最低五分位数组的痛风诊断无显著差异。当研究人员将分析限定于谷物纤维时，除最低五分位数外，所有谷物纤维摄入五分位数组的痛风风险均显著降低，且最高摄入量组的风险最低（HR，0.61；95% CI，0.50-0.76）。水果纤维和豆类纤维与痛风风险无明显关联，尽管在摄入量最高的两个五分位数组中，水果纤维呈降低风险趋势。
雷表示："这支持了以下假设：增加膳食纤维摄入可能有助于预防痛风，因为它能促进人类肠道嘌呤降解细菌及其他影响尿酸盐稳态的肠道微生物群的生长。"该研究的局限性包括饮食数据的回顾性自我报告性质，以及参与者经济地位较高且主要为白人，与一般人群存在差异。
尿酸盐代谢细菌基因对血清尿酸水平的影响
雷还介绍了一项研究，考察了人类群体中尿酸盐代谢细菌基因与血清尿酸水平的关系。某些肠道细菌拥有高度保守的基因簇，可编码在厌氧条件下降解尿酸盐的酶。此前尚不清楚这些特定细菌基因与不具有功能性尿酸盐降解酶基因的人类血清尿酸水平相关程度如何。
研究人员分析了2016至2019年间从弗雷明汉心脏研究第三代参与者中采集的935名男女的粪便和血浆样本、2012至2013年间从健康专业人员随访研究子项目——男性生活方式验证研究中296名男性采集的样本，以及2013至2014年间从护士健康研究II子项目——身心研究中207名女性采集的样本。
他们检测了五种新近定性的尿酸盐代谢基因的存在情况，并将其与血清样本的尿酸盐代谢物检测结果关联。基因分析显示这五种基因存在于15种不同细菌物种中。在15种细菌物种的48个尿酸盐代谢基因实例中，有8个与两个队列的血清尿酸水平相关，20个至少与一个队列的血清尿酸水平相关。此外，存在多个基因与血清尿酸水平显著负相关的情况。研究人员还发现性别间存在一些差异，计划在未来研究中深入探究。
雷表示："这项转化性概念验证研究表明，在三个不同人类队列中，部分基因丰度增加与较低尿酸水平显著相关，所识别的这些肠道菌种可能特别与高尿酸血症和痛风相关，例如通过其产生抗炎短链脂肪酸的能力。最后，这些发现进一步支持肠道微生物组在人类中调节尿酸的潜在作用。"
关于细菌基因研究，合著者、加州大学圣地亚哥分校医学名誉教授兼G-CAN主席罗伯特·特克尔陶布（Robert Terkeltaub）博士在接受《Medscape医学新闻》采访时指出，使用多样化美国队列的重要性，鉴于大多数关于菌群失调与痛风的研究来自中国，且痛风患者的肠道微生物组多样性低于对照人群。"关键一点是雷使用了美国队列，且结果显示存在性别差异。莎兰·雷的工作非常重要，因为她证明在美国队列中，不同消耗尿酸的细菌与血清尿酸水平之间存在正负相关，"特克尔陶布解释道。
痛风风险是否与抗生素使用相关？
哈佛医学院医学讲师娜塔莉·麦科米克（Natalie McCormick）博士展示了将痛风风险与抗生素使用相关联的研究。她指出，在先前研究中，给予针对厌氧菌的抗生素后，尿酸酶缺陷小鼠的尿酸代谢能力下降；当这些发现应用于人类电子健康记录分析时，研究人员发现，与使用对厌氧菌影响有限的甲氧苄啶/磺胺甲噁唑相比，使用具有厌氧覆盖能力的克林霉素与5年内新发痛风风险增加30%相关。
为验证这些发现并将其扩展至慢性肾脏病（CKD）患者，麦科米克及其同事在加拿大不列颠哥伦比亚省开展了一项目标试验模拟研究，比较使用克林霉素与甲氧苄啶/磺胺甲噁唑治疗的患者（包括有无CKD者）的痛风发作率。在超过60万患者的3个月观察期内，克林霉素组的新发痛风风险更高（率比[RR]，1.78；95% CI，1.52-2.07），相当于每1000人年增加2.2次痛风发作（95% CI，1.4-2.8）。在CKD患者中，关联性更强（RR，3.71；95% CI，2.17-6.34），相当于每1000人年增加27次发作（95% CI，16-37）。在无CKD患者中，RR为1.61（交互作用P值=0.003）。
麦科米克表示："我们成功复现了这些发现……并将实验结果进一步转化为人类临床终点，展示了细菌嘌呤代谢的双重作用：既直接调节尿酸盐稳态，又通过产生丁酸盐和其他短链脂肪酸减轻肠道炎症。"
然而，她指出此类效果也可能源于其他共生肠道细菌的清除，这些细菌有助于维持厌氧环境以及影响炎症的丁酸盐和乙酸盐水平。
麦科米克表示，这些发现"可能指导痛风患者或高风险人群（特别是基线CKD患者）的抗生素治疗选择。其他启示包括：至少从人群层面看，许多抗生素处方可能不恰当且存在过度使用问题。"
抗生素发现难以应用于临床
尽管麦科米克描述的研究结果令人鼓舞，特克尔陶布指出将其转化为临床应用仍具挑战性。他提到了另一种有前景的方法：使用通常认为安全的细菌（通常是乳酸杆菌），经基因工程改造以影响嘌呤代谢，并具备能在小肠有氧条件下发挥作用的氧依赖性尿酸酶。"在人类中进行的研究质量参差不齐，从极差到合理不等。大多数临床研究发现一定程度的尿酸降低，"他解释道。
最近，研究人员对非致病性益生菌大肠杆菌Nissle 1917菌株进行了基因改造。该菌株最早由阿尔弗雷德·尼瑟（Alfred Nissle）于1917年在一名德国士兵体内发现，后被证实对致病菌具有普遍保护作用，并对某些胃肠道疾病有良好效果。研究人员改造该细菌以表达一组共同将尿酸降解为丙酮酸的基因，从而生成三磷酸腺苷和抗炎短链脂肪酸。当口服喂给高尿酸血症小鼠时，该菌株不仅降低了血清尿酸水平，还减轻了高尿酸负荷引发的相关肾脏损伤。"即使停止喂养后，这种益生菌效果仍持续数周。但在人类中难度较大，因为现有微生物群（包括人类肠道肠杆菌科）对入侵定植具有抵抗力，"特克尔陶布表示。
研究中日益采用的方法是将厌氧代谢尿酸盐和其他嘌呤的细菌基因植入非致病菌株（如大肠杆菌Nissle 1917），并将其作为益生菌进行测试。"从逻辑上讲，这是益生菌临床开发的下一阶段，比酸奶等其他益生菌递送载体更具前景，"特克尔陶布指出。
特克尔陶布表示，在中国尝试过的粪便微生物群移植因患者接受度受限。"人们作为试验的一部分接受了一次治疗，但不愿再接受。这不是一种广受认可的治疗方式。"
雷、雷和麦科米克未作任何财务披露。特克尔陶布报告称曾为Crystalys、Shanton、Atom Bioscience、Arthrosi、Novartis和Scilex提供咨询服务。
吉姆·克林格（Jim Kling）是华盛顿州贝灵汉的撰稿人。
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