由新加坡科技研究局(ASTAR)基因组学研究所(ASTAR GIS)科学家领导的一项本地研究揭示了肠道微生物组如何通过作用于功能类似分子"开关"的短DNA调控序列来影响肝脏中的基因活性。研究团队通过测试10多万个与肝脏生物学相关的DNA开关的活性，并比较体外和体内研究方法的结果，确定了哪些开关在真实生理条件下发挥作用，以及微生物信号如何改变其活性。这为肠道微生物如何塑造肝脏功能提供了更清晰的生物学基础，为肝脏疾病的精准诊断和靶向治疗开辟了新途径。研究结果发表在《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上。
肝脏在新陈代谢和免疫调节中发挥核心作用，越来越多的证据表明肠道微生物失衡与肝脏疾病有关。虽然肠道微生物失衡已与肝脏疾病联系起来，但连接肠道信号与肝脏基因控制的通路一直不清楚。
一个关键挑战是，基因不仅由其自身序列控制。它们受到附近调控元件的强烈影响，这些元件通常被描述为DNA开关，决定基因何时被使用以及表达强度。确定哪些开关在活体组织中真正活跃，对于确定可操作的药物靶点至关重要。
为了识别这一点，研究人员对与肝脏生物学相关的10万多个人类调控DNA元件进行了高通量评估。这些DNA元件来自一个公开的国际研究数据集。
研究发现，在测试的DNA开关中，只有一小部分在活体肝脏组织中活跃，而这些活跃的开关主要与参与新陈代谢和免疫反应的基因相关——这些关键通路与肝脏疾病和治疗干预有关。
重要的是，这些体内活跃开关的很大一部分对肠道微生物组的变化有响应。当微生物群落发生变化时，特定DNA开关的活性也随之改变，以及这些开关控制的基因的表达也发生变化。
研究人员还证明，某些微生物衍生分子可以直接影响某些开关的行为，这加强了肠道微生物可以通过化学信号影响肝脏基因调控的证据。
此外，研究团队还发现了一种罕见的基因变异，主要见于东亚人群，它使至少一个调控开关对微生物输入更为敏感，这突显了基因差异如何塑造个体对微生物组的反应，这对于精准健康方法是一个重要考虑因素。
通过展示微生物信号可以通过活体肝脏组织中的特定DNA"开关"发挥作用，这项研究加强了疾病中肠道-肝脏联系的证据。这些发现还可以通过以下方式推动精准医学和治疗开发的实际应用：
- 改进靶点选择：识别在活体肝脏组织中发挥作用的DNA开关可以改善药物靶点的选择方式，帮助研究更快地走向更可能在患者中取得成功的治疗。
- 患者分层：改变对微生物信号敏感性的基因差异可以帮助解释为什么具有相似风险因素的人可能经历不同的疾病轨迹或对治疗有不同的反应。
- 新的治疗机会：这些发现可以帮助指导未来纳入肠道靶向方法的肝病管理策略，扩大传统疗法以外的治疗选择。
"我们很兴奋看到这些发现如何支持微生物组信息生物标志物和治疗策略的开发，并指导肠道靶向或基因调控干预，以预防或改善肝脏疾病病例。"
Dr. Benson Chen, A*STAR GIS首席科学家
"这项工作加强了在整体身体背景下理解肝脏健康的科学基础。"A*STAR GIS执行董事Wan Yue博士表示，"通过识别活体组织中的功能性调控开关，它为研究社区提供了一个更可靠的框架，用于发现靶点和开发精准干预。"
研究团队目前正在与临床合作伙伴合作，将这些发现转化为与患者相关的见解，重点是识别能够支持更个性化肝病方法的微生物和遗传标记。
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