摘要
突出其在现代药理学中的关键作用，肠道微生物组正成为药物疗效、毒性和生物利用度的关键决定因素。本综述提出了肠道微生物组依赖连续体（Gut Microbiome Dependency Continuum），这是一个四层框架，描述了微生物组在药物发现和治疗功能中参与的渐进深度水平。第一层，即完整功能性微生物组依赖治疗，包括如粪便微生物群移植（FMT）和定义的微生物群落等干预措施。第二层，即微生物组调节的已批准药物，包括其药代动力学或药效学受微生物代谢强烈影响的广泛使用的治疗药物。例如包括二甲双胍（metformin）、伊立替康（irinotecan）、左旋多巴（levodopa）和地高辛（digoxin），其中肠道微生物相互作用影响疗效、毒性和治疗结果的个体间变异性。第三层，即微生物群可转化的天然产物，包括膳食和植物来源的化合物，如多酚、人参皂苷、生物碱、纤维、异黄酮、木脂素和葡萄糖苷。它们的生物活性取决于微生物对生物活性代谢物的转化。第四层，即工程化微生物组疗法，包括合成生物学方法，如编程微生物系统、工程益生菌、基于CRISPR的微生物组编辑以及微生物组响应性药物递送系统。它还包含合成微生物群落，使得针对肠道微生物群落的靶向传感、治疗递送和生态重编程成为可能。总体而言，这些层次定义了一个连续体，其中肠道微生物组从被动调节器演变为必需的代谢器官，最终成为可编程治疗平台。该文章提供了微生物组导向药物发现的综合框架。它还支持精准医学、生态意识和工程化微生物疗法的发展。
关键词
药物发现；肠道微生物组；天然产物；粪便微生物群移植；编程微生物系统；工程益生菌；基于CRISPR的微生物组编辑；微生物组响应性药物递送系统；合成微生物群落；微生物组疗法
关键贡献
本文介绍了肠道微生物组依赖连续体，一个四层框架，将微生物组的作用从被动药物调节器映射到可编程治疗平台。通过将干预措施从粪便移植到工程化微生物系统进行分类，该框架支持微生物组导向的药物发现和精准医学。
1. 引言
人类肠道微生物组是一个具有高度活性的代谢生态系统，其基因库规模比宿主基因组大几个数量级。仅在肠道中，20世纪70年代的研究就显示人类微生物群所含的细菌细胞数量约为人类宿主细胞的十倍[1]。近期宏基因组学研究现已显示人类肠道微生物组中存在约330万个独特基因，这比我们自身基因组多150倍[2]。除了估算和预测之外，人类微生物组计划揭示了代表人类肠道微生物组20多万个基因组和1.71亿个蛋白质序列的统一序列目录[3,4]。然而，与人类基因组不同，肠道微生物组的组成并非作为父母基因的组合而遗传，而是随着时间从出生开始逐渐获得。它主要由环境暴露（如饮食、生活方式和种间竞争）塑造，同时也经历着与宿主基因组的持续相互作用[5,6,7]。因此，观察到的个体间人类微生物组差异程度远远超过了人类基因组内部相对较小的遗传差异。肠道微生物群的组成和多样性还会进一步变化，取决于健康状况，如癌症、糖尿病和炎症性肠病（IBD）等条件下观察到不同的微生物模式。因此，肠道微生物组的复杂性以及其巨大多样性和变异性，对在人类疾病中实施微生物组基础的万能治疗构成重大挑战。
肠道微生物群正被认识为一个活跃的生化系统，而不仅仅是一个被动的环境因素。它作为动态的代谢界面发挥作用，转化外源物质、产生有益的代谢物和生物活性酶、调节宿主生理功能，影响健康、疾病和治疗结果。基于药物基因组学原理，早期药理学模型假设药物反应主要由宿主酶、转运蛋白和遗传变异决定。这一框架得到证据支持，表明药物代谢酶（如CYP450酶、二氢嘧啶脱氢酶、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽S-转移酶、磺基转移酶等）、转运蛋白如ATP结合盒亚家族B成员1以及药物靶点的基因多态性可显著影响药物疗效、代谢和毒性[8,9]。然而，积累的证据表明微生物代谢作为一种独立的决定因素，甚至在某些情况下是主导决定因素，从而影响药物结果，这一观点对这一以宿主为中心的假设提出了广泛挑战。
作为对这一范式转变的响应，新兴的药物微生物组学（pharmacomicrobiomics）领域已经建立，旨在系统地表征药物-微生物组相互作用。近期多组学和实验研究表明，肠道微生物可通过酶促生物转化和代谢竞争激活、灭活、毒化或解毒多种药物制剂[10,11,12]。如下文所述，微生物酶活性可从根本上改变药物（如二甲双胍、伊立替康和左旋多巴）的临床疗效和毒性谱。同时，膳食化合物和天然产物经历广泛的微生物转化，产生具有不同药理活性的代谢物。最近，合成生物学方法使工程化微生物系统能够产生治疗性化合物、响应疾病信号或体内调节宿主生理功能成为可能。尽管知识库不断扩大，该领域缺乏一个将临床药理学、天然产物化学和工程化微生物系统整合到单一连续体中的统一概念结构。此处，微生物组依赖连续体被提出作为统一框架，将药物发现中微生物组参与度沿着从药物作用的微生物影响最小到微生物组介导的完全依赖的梯度光谱进行组织。它从微生物组对药物作用的微小影响延伸至完全微生物组介导的依赖性，其中微生物代谢、生态学和宿主-微生物相互作用是治疗疗效和安全性的基本决定因素。
2. 肠道微生物组依赖连续体概述
肠道微生物组依赖连续体的核心前提是，药物作用可被视为微生物组参与度的梯度函数，而非二元交互。这篇综述反映了日益增多的证据，即微生物对药理学的贡献既非均匀也非可选，而是根据治疗方式、化学类别和宿主环境在系统上各不相同。一端是完全依赖完整微生物生态系统才能发挥疗效的治疗方式，另一端是微生物行为被精心编程以实现特定治疗效果的工程化系统(图1)。在这两端之间，是其疗效受微生物代谢调节的广泛使用的临床药物，以及仅在肠道环境中经微生物转化后才具有生物活性的天然产物(图1)。此外，该框架捕捉到这样一个事实：微生物组的影响并非静止不变，而是由生态结构、代谢能力和宿主-微生物相互作用动态塑造，这些共同决定了微生物活动是偶然的、调节性的，还是对药物功能必不可少的。以下部分将介绍这一连续体的四个结构化概念层次，这些层次代表了微生物组整合到药理学功能中的程度，从被动微生物暴露效应到完全工程化的微生物组依赖治疗系统。
3. LAYER 1——最高水平的微生物组依赖：需要完整功能性生态系统的治疗
在微生物组依赖的最高水平，治疗效果取决于完整、多样和功能健全的微生物生态系统的存在，该生态系统遭到破坏会导致治疗效果完全或接近完全丧失。在此阶段，肠道微生物组不仅作为药理反应的调节器，而是作为临床疗效的直接作用机制不可或缺的生物学基质。这标志着从将微生物视为辅助贡献者到承认它们作为治疗功能必不可少成分的转变。
微生物组基础疗法最成熟的临床实例是复发性艰难梭菌（Clostridioides difficile）感染（rCDI）中的粪便微生物群移植（FMT），在该情况下，肠道微生物群落重建可实现较高的治愈率[13]。艰难梭菌是一种厌氧的革兰氏阳性、孢子形成细菌，可产生强力外毒素，但其定植和致病能力与其肠道微生物群落的破坏密切相关[14]。感染通常发生在广谱抗生素暴露后，这些抗生素消耗共生细菌群落并损害定植抵抗[14]。在生理条件下，肠道微生物群通过营养竞争、产生抗菌代谢物和调节宿主免疫反应来限制病原体扩增[15]。当抗生素引起的生态失调破坏了这些保护机制时，它会创造一个允许艰难梭菌孢子发芽和随后的营养生长的许可环境。
微生物组破坏与CDI之间的关键机制联系是胆汁酸代谢的改变。共生肠道细菌通常将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，抑制艰难梭菌的生长。然而，早期研究[14,15]清楚表明抗生素引起的生态失调会损害这种转化，导致初级胆汁酸积累，促进孢子发芽和营养生长。1990年代的研究表明，肠道代谢组的这种转变创造了有利于定植的环境并增强毒素A和毒素B等主要毒力因子的产生[16]。这些毒素使肠道上皮细胞中的Rho家族GTP酶失活，导致细胞骨架失组织、紧密连接破坏和上皮屏障损伤[17]。同时，这些毒素触发免疫细胞释放促炎细胞因子（如白细胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8、IL-17A和IL-16），现被认为可作为CDI的生物标志物并预测疾病严重程度[18]。研究还表明，rCDI感染源于孢子的持久性和抗生素治疗后无法重建健康肠道微生物群[19]。尽管标准治疗如万古霉素或非达霉素可有效抑制营养态艰难梭菌，但它们进一步破坏共生微生物群落并无法消除孢子，从而使患者易复发[14]。这一局限性推动了旨在重建生态平衡和定植抵抗的微生物组基础治疗的发展，而非直接靶向病原体。
历史上，FMT涉及通过结肠镜检查、灌肠或鼻胃管管理新鲜或冷冻的供体粪便。然而，过去十年中，该方法已演变为标准化、调节的活体生物治疗产品，旨在提高安全性、可重复性和可扩展性。从2022年到2023年，随着首个FDA（美国食品和药物管理局）批准的微生物组治疗产品Rebyota（RBX2660）和Vowst（SER-109）的出现，FMT从临床操作过渡到类药物生物制品。支持Rebyota（RBX2660）批准的临床证据表明，恢复多样化微生物群落可显著减少rCDI。作为一种单次剂量直肠悬液，Rebyota在随机对照试验（RCT）中被证明比安慰剂更有效，治疗8周后约70%的治疗成功率，长期随访中90%以上的应答者维持持久缓解，突显其作为传统FMT的标准化替代品的有效性[20,21]。同样，支持口服SER-109的临床证据表明它是耐受性良好且在rCDI患者中提供显著治疗益处[22,23]。作为Vowst上市的SER-109于2023年获得FDA批准，用于预防成人rCDI。最重要的是，基于胶囊的FMT的临床结果评估显示rCDI约80-90%的治愈率，突显口服给药微生物组治疗的有效性[24]。
FMT证明概念的开创性工作之一是van Nood等[13]对16名患者的小型研究，该研究表明FMT比万古霉素更有效，增加了粪便细菌多样性，类似于健康供体。他们还注意到拟杆菌门（Bacteroidetes）物种和梭菌簇IV和XIVa的增加以及变形菌门（Proteobacteria）物种的减少。这些结果得到多项临床试验的支持，但一项关键评估是Kao等[25]的随机对照试验（RCT）。该研究证明，FMT通过口服胶囊给药方式在预防rCDI感染方面不亚于结肠镜给药，在12周研究期间，胶囊组的治愈率或无发生率为89.5%，结肠镜组为96.6%。另一项评估是Lee等[26]和Youngster等[27]进行的冷冻与新鲜FMT比较研究，研究对象为复发性或难治性CDI的成人。他们报告称，使用冷冻FMT不会导致腹泻的临床缓解比例恶化，表明冷冻FMT在准备和储存方面同样可接受。此后，研究表明冷冻FMT胶囊与结肠FMT相比具有相似的安全性和有效性，且无需结肠镜检查的操作风险[24]。因此，过去十年已经从传统的供体粪便FMT过渡到受监管的活体生物治疗产品，如FDA批准的Rebyota和Vowst。这些疗法旨在递送定义或标准化的微生物群落，具有改进的安全性、可重复性和可扩展性。读者可以查阅这些疗法的广泛成功临床试验，但也报告了一些研究显示rCDI无显著降低，突显微生物组治疗的复杂性。例如，Drekonja等[28]的RCT表明该疗法在56天内未降低CDI复发或死亡率。这表明治疗效果取决于微生物组成、活性、剂量和宿主-微生物组相互作用等因素，而不仅仅是FMT概念本身。
VE303代表FMT进一步演变为完全定义、理性设计的微生物组治疗。与转移供体微生物的复杂多变社区的传统FMT不同，VE303是一种合成细菌群落，由八种选定的共生梭菌（Clostridia）类菌株组成，旨在通过模拟FMT在控制和可重复方式中的保护作用来治疗rCDI。它已知通过竞争排斥和胆汁酸代谢恢复发挥作用。作为工程化微生物生态，然而，它确实遭受供体变异性[29]。一项针对79名参与者的2期RCT研究显示其对CDI预防的益处[29]。在2期临床试验中，VE303被证明可将复发rCDI的几率比安慰剂组降低80%以上[30]。该研究还允许基于初级胆汁酸水平较高，而次级胆汁酸和短链脂肪酸（SCFAs）水平较低来预测CDI复发。因此，牛磺胆酸（taurochenodeoxycholic acid）被证明可预测复发，而石胆酸（lithocholic acid）、脱氧胆酸（deoxycholic acid）、己酸（hexanoate）和异戊酸（isovalerate）可预测无复发。这些发现与各种研究一致，即微生物来源的次级代谢物抑制艰难梭菌生命周期的不同阶段，从孢子发芽到营养生长和毒素产生（参见综述文章[31,32,33]）。在健康志愿者中，VE303给药被证明在万古霉素预处理后的多天应用中允许最佳定植，并促进即使在定植抵抗情况下微生物组的建立[34]。因此，成功结果与施用菌株的植入相关联，支持靶向生态恢复而非广泛微生物转移足以提供保护的概念。概念上，VE303位于传统FMT和单一菌株益生菌之间：它是一种根据生态原理设计的定义、多菌株活体生物治疗产品。该方法解决了FMT的关键局限性，包括供体变异性、安全问题和缺乏标准化，同时保留了维持持久微生物组恢复所需的多生物体功能性。
FMT还作为潜在的微生物组基础治疗出现在炎症性肠病（IBD）中，尤其是溃疡性结肠炎（ulcerative colitis），在该疾病中，生态失调被认为促成了异常的黏膜免疫激活。过去十年中的多项RCT[35,36,37]证明，FMT可诱导部分患者的临床和内镜缓解。FMT的STOP-Colitis试验的机制和临床分析进一步证明，该方法可根据给药途径和方案实现高达75%的临床应答率[38]。这些发现得到双盲RCT荟萃分析的支持，证明FMT可诱导活动性溃疡性结肠炎的临床和内镜缓解，其安全性与安慰剂相当[37]。然而，最近的荟萃分析报告了不同研究和患者亚组之间的疗效变异性，突显了FMT治疗IBD的异质性和进化性质（例如[39]）。有说服力的证据现在证明FMT在诱导IBD缓解方面临床有效，但结果变异性突显了供体选择、微生物组成和治疗方案的重要性，进一步凸显了FMT治疗不断演变但尚未普遍确立的性质。在这种情况下，微生物组作为类器官系统发挥功能，治疗成功不取决于靶向单个微生物成分，而是重建维持宿主-微生物组稳态的生态和代谢网络。因此，尽管已朝着定义的多菌株群落方向发展，但在IBD等复杂条件下，微生物植入和临床应答的实质性变异性仍然是一个关键未解决的挑战。
虽然FMT在CDI中得到最明确验证，但它还催化了替代微生物组和细胞衍生治疗的开发，这些治疗旨在递送定义的有机体或功能，而非整个社区转移。一种此类方法是使用具有靶向代谢活性的益生菌菌株，例如产丁酸盐的厌氧菌Clostridium butyricum MIYAIRI 588。这是在亚洲部分地区临床使用的一种丁酸盐产生厌氧菌。有研究表明，MIYAIRI 588可以调节抗生素引起的生态失调下的肠道微生物组，增加丁酸和油酸含量，同时产生抗炎作用[40]。另一项引人注目的概念验证研究由Depommier等[41]进行，调查了巴氏杀菌（非活体）形式的阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）补充对超重和肥胖个体的影响。值得注意的是，巴氏杀菌（非活体）细菌比安慰剂更有效地改善胰岛素敏感性，降低血清胰岛素水平并降低炎症标志物。这表明特定细菌成分而非仅活体定植可以介导治疗效果。在实验动物中，口服C. butyricum给药可减轻肠道炎症，通过调节肠道微生物群及其代谢物增强屏障功能，同时缓解腹泻症状[42]。机制上，观察到短链脂肪酸（SCFAs）水平恢复以及其他代谢途径的恢复，包括胆汁酸和脂肪酸代谢。这种治疗方法代表了向后益生菌（postbiotic）治疗的转变，其中细菌衍生分子被用于临床益处。丁酸是一种关键的短链脂肪酸，支持上皮屏障完整性和发挥抗炎作用，通过补充C. butyricum治疗抗生素相关性腹泻和其他病理状况已在近年得到广泛研究。
在2型糖尿病（T2D）等代谢疾病中，早期随机研究[43,44,45]表明，瘦供体的微生物群转移可暂时改善胰岛素敏感性，支持微生物组在代谢调节中的因果作用。在肿瘤学中，临床前和转化研究表明FMT可增强免疫检查点抑制剂在黑色素瘤等癌症中的疗效（例如[46,47]），表明微生物组成调节抗肿瘤免疫。2期FMT-LUMINate试验进一步表明，来自免疫治疗应答者的FMT可安全调节肠道微生物组，可能增强晚期非小细胞肺癌和黑色素瘤患者对免疫检查点抑制剂的应答[48]。然而，临床益处具有变异性，强化了微生物组调节是一种有希望但仍在实验阶段的策略，需要进一步优化。另一个探索性试验是1期PERFORM试验，证明了FMT与免疫治疗在转移性肾细胞癌患者中可行且安全[48,49]。类似地，新兴研究广泛支持肠道-大脑轴在帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病中的作用，其中肠道微生物组变化被认为影响神经炎症、蛋白质聚集和疾病进展。临床前研究提供了强有力的机制证据，如Sampson等[50]的研究表明，表达α-突触核蛋白的无菌或抗生素治疗小鼠运动功能缺损减轻且神经炎症减少。另一方面，用PD患者粪便微生物群定植加剧了病理学，建立了肠道微生物与疾病表型之间的因果关系。在AD模型中，微生物组操作已被证明可调节β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和小胶质细胞活化（例如[51]）。具体而言，这些数据表明表达淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的无菌小鼠与具有正常肠道微生物群的常规饲养小鼠相比，大脑中Aβ病理显著减少。然而，用APP转基因供体微生物群定植无菌小鼠显著增加了Aβ沉积，而用野生型供体微生物群定植仅导致大脑Aβ水平的适度升高。Jiang等[52]的研究表明，FMT改善了AD小鼠模型的认知功能并减少了Aβ病理，可能通过调节肠道微生物群和减轻神经炎症实现。转化和早期临床研究近年来扩展了这些发现。小规模试验和病例系列报告FMT可以改变肠道微生物组成，可能改善PD患者的胃肠道症状，甚至在某些情况下改善神经学症状（例如[53,54]）。然而，这些研究受到样本量小和缺乏对照的严重限制。尽管AD的临床证据仍然有限，初步研究表明微生物组靶向干预措施可以影响系统炎症和认知相关生物标志物。因此，可以总结，科学证据到目前为止支持一种统一的治疗策略，通过恢复或工程化健康微生物组可纠正疾病相关生态失调和下游代谢或免疫功能障碍。然而，与其他复杂、多因素疾病相比，在CDI中FMT的疗效已得到明确证实，FMT在这些情况下的临床反应仍然不一致，很大程度上是实验性的。临床反应变异性反映了关键限制因素，如供体异质性、微生物植入不稳定、缺乏标准化和强烈的宿主依赖性（如饮食、基因、基线微生物群）。这些挑战推动了从原始FMT向定义的、基于机制的微生物群落和精准微生物组治疗的转变。完整功能性微生物组药物发现方法的总体机制基础总结在表1中。
4. 第2层——微生物组调节的已批准药物
临床批准的药物中更大比例属于微生物组调节治疗类别，其中微生物代谢显著改变药物药代动力学或药效学，但并非预期的主要作用机制。一个突出的例子是二甲双胍（metformin），其抗糖尿病疗效不仅源于直接激活宿主AMP活化蛋白激酶，还包含显著的微生物组介导机制。一项早期机制研究表明，二甲双胍处理显著重塑了肠道微生物生态系统，增加了粘蛋白降解和代谢有益的类群如阿克曼菌（A. muciniphila）和SCFA产生细菌的相对丰度[55]。这些组成变化与微生物代谢物（包括短链脂肪酸）产生增加相关联，已证明通过激活G蛋白偶联受体（如GPR41和GPR43）改善胰岛素敏感性和能量稳态[56,57]。Godet等[58]的研究表明，二甲双胍通过重塑肠道微生物组和增强肠道功能（如粘液产生和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）相关信号传导）来改善糖尿病小鼠的葡萄糖耐受性。这些微生物群和肠道驱动的变化与代谢益处相关，支持二甲双胍抗糖尿病作用通过肠道-微生物组轴的关键作用。此外，二甲双胍改变肠道胆汁酸池和信号传导，通过法尼醇X受体（FXR）和TGR5（法尼醇X受体5型）依赖性途径增强GLP-1分泌[59]。在治疗初治T2D患者中使用二甲双胍的RCT研究中，观察到肠道微生物组组成显著变化以及与改善葡萄糖代谢相关的某些细菌丰度增加[60]。此外，将二甲双胍治疗个体的微生物群移植到无菌小鼠中改善了葡萄糖耐受性，表明二甲双胍至少部分抗糖尿病作用是间接通过肠道微生物组变化介导的。这也使二甲双胍成为微生物组调节治疗的典范，而非纯粹的宿主靶向药物。
在伊立替康（irinotecan）的情况下，肠道微生物酶通过肠肝循环重新激活在临床毒性中发挥直接且重要角色。伊立替康在肝脏中转化为其活性代谢物SN-38（7-乙基-10-羟喜树碱），然后通过肝脏葡萄糖醛酸化转化为SN-38G（SN-38葡萄糖醛酸化物），经胆汁排泄（图2）。然而，肠道腔内的微生物β-葡萄糖醛酸酶可以将SN-38G重新转化为活性SN-38形式[61]，导致细胞毒性化合物在肠道上皮局部积累和损伤[62]。微生物的这种再激活过程与伊立替康相关腹泻的发展密切相关，这是患者剂量限制性毒性，可能严重并限制治疗效果。Bhatt等[63]表明，选择性抑制肠道细菌β-葡萄糖醛酸酶可防止肠道中伊立替康代谢物的再激活，从而减少胃肠道毒性并改善其抗肿瘤化疗的耐受性和总体疗效。该结论的一系列原始研究表明，肠道细菌β-葡萄糖醛酸酶活性直接驱动伊立替康诱导的肠道毒性，通过重新激活肠道腔中的SN-38而无需改变全身抗肿瘤药物暴露或疗效[64,65]。后续机制实验证实，阻断细菌β-葡萄糖醛酸酶可减少化疗相关的黏膜损伤和体重减轻，同时保持肿瘤消退[66]。基于此，可以得出结论，伊立替康的药理学被宿主-微生物组代谢相互作用在肠道中严格塑造。
左旋多巴（levodopa）的药代动力学受肠道微生物代谢的强烈影响，这种代谢会减少全身药物可用性并导致帕金森病（PD）治疗中个体间治疗反应的变异性。Goldin等[67]在大鼠中表明，肠道细菌通过在吸收前将左旋多巴转化为肠道腔中的多巴胺，显著促进左旋多巴代谢，从而减少可用于系统摄取和脑输送的左旋多巴量。该研究还表明，这种微生物脱羧可通过抗生素抑制，导致循环左旋多巴水平升高和药理学可利用性增强。Maini Rekdal等[68]进一步表明，肠道细菌通过两步种间途径减少左旋多巴生物利用度，其中粪肠球菌（Enterococcus faecalis）将左旋多巴转化为多巴胺，长双歧杆菌（Eggerthella lenta）进一步代谢它，限制宿主药物可用性。他们还鉴定了一种小分子抑制剂，该抑制剂可选择性阻断第一步的细菌酶，增加左旋多巴水平而不影响宿主酶或系统药物代谢[68]。这种微生物代谢不仅降低左旋多巴生物利用度，还导致患者间运动症状控制的变异性。在现代抗帕金森病治疗中，左旋多巴通常与外周酶抑制剂（如卡比多巴carbidopa或苄丝肼benserazide）共同给药，以阻断其外周脱羧，从而减少系统降解，提高中枢神经系统可用性并改善治疗效果（图3）。因此，微生物酶活性可作为与宿主药物处理竞争的平行代谢途径，从而塑造PD治疗的疗效和剂量需求。
Haiser等[69]表明，肠道细菌E. lenta可特定菌株依赖方式通过特定还原酶系统灭活心脏药物地高辛（digoxin），导致生物利用度降低。他们还证明，这种微生物药物灭活可通过膳食精氨酸调节，后者抑制负责基因的细菌表达，从而维持地高辛活性。另一方面，用于溃疡性结肠炎治疗的柳氮磺吡啶（sulfasalazine）被肠道细菌偶氮还原酶裂解为活性代谢产物5-氨基水杨酸，使微生物代谢成为其治疗激活的关键[70]。Zhao等[71]进一步证明，通过益生菌-药物共同递送系统增强肠道微生物偶氮还原酶活性可提高柳氮磺吡啶激活并改善IBD治疗疗效。他汀类药物（如辛伐他汀simvastatin和瑞舒伐他汀rosuvastatin）显示与肠道微生物组组成和胆汁酸代谢相关的可变降脂疗效[72]。Liu等[73]进一步表明，体内瑞舒伐他汀降脂疗效与基线肠道微生物组组成相关，具有特定微生物谱与更强或更弱低密度脂蛋白降低相关的微生物谱。该研究表明微生物群落结构可影响宿主脂质代谢和他汀类药物反应变异性。环磷酰胺（Cyclophosphamide）表现出微生物组依赖性免疫调节作用，其中肠道细菌通过促进Th1/Th17极化来增强抗肿瘤免疫反应[74]。He等[75]表明，低聚木糖调节肠道微生物群及其代谢物，可增强免疫功能并抵消环磷酰胺引起的免疫抑制。这些数据强化了微生物组对低聚木糖的免疫调节作用。同样，5-氟尿嘧2026年6月10日第43期