一项新的遗传学研究揭示，一些肠道细菌和血液中的化学物质不仅与身材矮小有关，还可能是导致身材矮小的原因，为通过调节微生物群干预儿童生长问题打开了大门。
在最近发表于《儿科研究》杂志上的一项研究中，研究人员调查了血液代谢物、肠道微生物群和身材矮小（SS）风险之间的因果关系。身材矮小是一种常见的儿童内分泌和代谢疾病，定义为身高低于同年龄、性别和种族的第三百分位或平均身高的两个标准差。2019年，全球约有1.44亿儿童身高发育不良。各种表观遗传、环境和遗传因素调节着身材矮小的发生。大约60%的身材矮小儿童病因不明，即特发性身材矮小（ISS）。
一项研究表明，肠道微生物群和代谢物对人类骨骼健康有贡献。另一项研究报道，无菌小鼠的股骨较短，而正常肠道菌群定植后，股骨长度和骨形成率增加。这表明肠道微生物群在纵向骨骼生长中起着重要作用。虽然已有研究评估了身材矮小与肠道微生物群之间的关联，但这些研究都是观察性的，因此无法推断因果关系。
这是第一项使用孟德尔随机化方法研究肠道微生物群、血液代谢物和身材矮小之间因果关系的研究。
研究方法
具有较高普雷沃氏菌9水平的儿童表现出胰岛素样生长因子1 (IGF-1) 活性降低，IGF-1是骨骼发育的关键激素，这表明存在直接的微生物组-生长轴。
在本研究中，研究人员调查了身材矮小、血液代谢物和肠道微生物群之间的因果关系，以及血液代谢物如何影响这种关系。他们使用全基因组关联研究（GWAS）汇总数据进行了两步孟德尔随机化（MR）分析。从不同研究中获取了关于身材矮小、肠道微生物群和代谢组学的GWAS汇总数据。
身材矮小的GWAS数据来自FinnGen R9数据集，包括611例病例和361,988例对照组，平均年龄约为8岁。值得注意的是，GWAS数据主要来自欧洲人群，这可能限制其在其他族裔群体中的适用性。
如果单核苷酸多态性位点与暴露显著相关，则选择作为工具变量。逆方差加权（IVW）是主要的MR方法，而简单模式、加权模式、加权中位数和MR Egger回归是补充方法。使用MR-Egger截距评估水平多效性。使用Cochrane Q统计量评估异质性。如果补充方法的效果方向与IVW分析结果一致，则认为因果关系稳定。
此外，进行了一步中介分析，以研究血液代谢物在身材矮小与肠道微生物群关联中的中介作用。
研究结果
肠道属Roseburia产生丁酸盐，这是一种先前在小鼠中与骨密度相关的脂肪酸，但其在人类身高中的作用直到这项研究才得以探索。
IVW分析表明，肠道微生物群与身材矮小之间存在七个因果关系。经过补充方法验证后，六个效果方向与IVW结果一致。三个属（Alloprevotella、Prevotella9和FamilyXIIIAD3011）与身材矮小的风险呈正相关，另外三个属（Parasutterella、Roseburia和Clostridium sensu stricto 1）呈负相关。Parasutterella的保护作用可能与其参与睾酮和胆汁酸代谢有关，正如之前的研究所建议的那样。
此外，研究团队进行了反向MR分析，以检查身材矮小是否对已识别的属有因果效应。结果显示，身材矮小与这些肠道微生物之间没有反向因果关系。此外，IVW结果表明，血液代谢物与身材矮小之间存在六个因果关系，经过补充方法验证后，五个效果方向与IVW结果一致。
三种代谢物（咖啡因、4-羟基马尿酸和月桂酸）与身材矮小风险呈负相关，两种代谢物（环（亮氨酸-脯氨酸）和3-（4-羟基苯基）乳酸）呈正相关。比值比（ORs）范围从0.08到16.12，显示出效应大小的显著变化。
尽管咖啡因在这里显示了保护作用，但作者提醒说，动物研究表明咖啡因可能会抑制骨骼生长，这意味着这一发现需要进一步研究。没有异质性和多效性。此外，中介分析显示，通过4-羟基马尿酸，Clostridium sensu stricto 1对身材矮小有间接影响，中介效应比例为43.03%。该代谢物与黄酮类代谢有关，这依赖于肠道微生物群进行处理。
鉴定出的五种代谢物涵盖了四个主要代谢途径：脂质、氨基酸、肽和外源性（体内不自然产生的化合物，如膳食或环境化学品）。
结论
未发现维生素D代谢物与身材矮小之间的关联，这与假设微量营养素缺乏主导生长障碍风险的观点相矛盾。
该研究调查了血液代谢物、肠道微生物群和身材矮小风险之间的因果关系。研究团队确定Alloprevotella、FamilyXIIIAD3011和Prevotella9是身材矮小的风险因素。实际上，先前的一项研究表明，与健康儿童相比，特发性身材矮小儿童中普雷沃氏菌的丰度更高，而在接受重组人生长激素治疗后，这一水平恢复正常。
相比之下，Roseburia、Parasutterella和Clostridium sensu stricto 1是身材矮小的保护因素。五种血液代谢物与身材矮小有因果关系。具体而言，3-（4-羟基苯基）乳酸和环（亮氨酸-脯氨酸）与身材矮小风险较高相关，而咖啡因、月桂酸和4-羟基马尿酸与身材矮小风险较低相关。中介分析揭示了4-羟基马尿酸在Clostridium sensu stricto 1与身材矮小关系中的新中介作用。
综上所述，研究结果说明了血液代谢物、肠道微生物群和身材矮小之间的因果关系，并且4-羟基马尿酸在Clostridium sensu stricto 1对身材矮小的影响中起到中介作用。不同方法的效果方向一致，没有异质性和反向因果关系。然而，该研究依赖于属级微生物群数据，分辨率有限，物种或菌株特异性效应尚未探索。缺乏人口亚组分析也限制了对这些关联在不同年龄、性别或祖先群体中差异的洞察。总体而言，未来临床诊断和治疗身材矮小时应考虑调节肠道微生物群。
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