阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，会导致进行性记忆丧失和智力显著下降。过去的研究表明，阿尔茨海默病患者的大脑中有一种名为β-淀粉样蛋白的蛋白质积聚，形成被称为淀粉样斑块的沉积物，这些沉积物会破坏神经元之间的通信。
大脑中β-淀粉样蛋白的积累可在疾病早期开始，早于患者出现严重症状。值得注意的是，过去的发现显示，被诊断为阿尔茨海默病的人通常也在出现首次症状之前的多年就经历消化系统症状。
法国南特大学的研究人员开展了一项研究，探讨阿尔茨海默病患者大脑和肠道中β-淀粉样蛋白是否都会积聚，从而破坏促进健康消化的连接，导致疾病进展。他们的发现支持了这一假说，同时鉴定出一种肠道分子，能减少β-淀粉样蛋白的产生并减缓小鼠模型中的记忆丧失。
研究人员写道："除了严重致残的脑部症状外，阿尔茨海默病患者还表现出早期的胃肠道表现，例如上消化道和下消化道动力障碍，尤其是便秘。" "尽管越来越多的证据表明肠道中β-淀粉样蛋白积聚，但其对肠神经系统连接性和肠道功能的致病作用以及潜在的病理生理机制尚不清楚。此外，研究报告了肠道到大脑的β-淀粉样蛋白传播，导致小鼠记忆缺陷。"
丁酸盐如何保护肠道和大脑
近年来，许多研究团队试图寻找能够在阿尔茨海默病早期阶段预防或减少β-淀粉样蛋白积聚的治疗方法。这些疗法可以在β-淀粉样蛋白斑块对肠道和大脑造成不可逆损伤之前显著减缓疾病发作或逆转其进展。
Brossaud、Oullier及其同事也一直致力于这一目标，研究β-淀粉样蛋白产生的分子过程。在最新的研究中，他们首先检查了自然出现阿尔茨海默样症状的小鼠。他们测量了小鼠肠道、大脑和血液中的β-淀粉样蛋白水平，同时检查了产生或清除该蛋白的酶的存在。研究团队还研究了控制消化的神经和神经元网络——肠神经系统的连接。
作者写道："我们研究了短链脂肪酸丁酸盐恢复SAMP8阿尔茨海默病小鼠模型中β-淀粉样蛋白驱动的肠神经系统连接性和肠脑功能的能力。""我们发现SAMP8小鼠在记忆衰退前就表现出肠道淀粉样蛋白病理、肠神经系统连接性改变和肠道缺陷。产生β-淀粉样蛋白的酶BACE1的表达和活性增加，而降解β-淀粉样蛋白的酶脑啡肽酶在SAMP8小鼠肠道中减少，表明淀粉样前体蛋白全蛋白加工增加且β-淀粉样蛋白清除减少，从而促进淀粉样变性。"
Brossaud、Oullier及其同事还探索了β-淀粉样蛋白对人类肠道组织和干细胞衍生类器官的影响。最后，他们研究了丁酸盐（一种由肠道细菌在消化纤维时产生的小分子）对SAMP8小鼠肠道和大脑功能的影响。
作者写道："在原代肠神经系统培养物中，β-淀粉样蛋白导致突触相关蛋白EphB2和突触素降解，进而导致肠神经系统连接性改变。""在野生型小鼠中，结肠内给予β-淀粉样蛋白会改变肠神经系统连接性并引发后续胃肠道症状，再现了SAMP8小鼠衰老和阿尔茨海默病模型的表型。此外，β-淀粉样蛋白会损害人类诱导多能干细胞来源的肠道类器官和人类结肠外植体培养物中的肠神经系统连接性，表明β-淀粉样蛋白在人体肠道模型中引起肠神经系统损伤。"
当研究人员用丁酸盐治疗小鼠时，他们发现丁酸盐显著减少了β-淀粉样蛋白的产生，保护了肠道神经连接，并降低了炎症。值得注意的是，接受丁酸盐的小鼠没有出现未接受治疗小鼠那样的记忆缺陷。
作者写道："丁酸盐在体外和体内均能减少β-淀粉样蛋白分泌并保护肠神经元连接性，且能阻止SAMP8小鼠肠道、大脑和血浆中β-淀粉样蛋白的积聚。此外，丁酸盐能改善神经炎症，防止肠道功能障碍和记忆缺陷。"
迈向更有效的阿尔茨海默病治疗
这项最新研究的发现突显了肠道在阿尔茨海默病小鼠模型记忆缺陷出现和进展中的关键作用。虽然这些结果需要在人类中验证才能应用于临床，但它们提示了一个可能减缓甚至预防阿尔茨海默病发作的治疗靶点。
Brossaud、Oullier及其同事写道："综上所述，这些发现表明β-淀粉样蛋白通过改变肠神经系统连接性促进肠道症状，而丁酸盐可以抵消这些损伤，并在阿尔茨海默病模型中改善神经炎症和记忆功能。"
该研究团队的努力可能会很快激发更多探索阿尔茨海默病早期消化症状分子机制的研究。此外，它们可能促使其他分子和医学科学家评估丁酸盐在预防β-淀粉样蛋白积聚和减缓阿尔茨海默病相关认知衰退方面的潜力。
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