摘要
脑瘫(CP)是一种异质性神经发育障碍，由发育中大脑的非进行性损伤引起。虽然围产期缺血性和出血性脑血管事件是已确立的病因，但这些损伤的潜在遗传因素仍未得到充分探索。本研究调查了遗传因素在选定的继发于围产期脑血管损伤的脑瘫队列中的作用，并探索了可能指导遗传评估的有用临床特征。
对61名诊断为继发于围产期脑血管损伤的脑瘫患者进行了染色体微阵列(CMA)和外显子组测序(ES)，其中37例为缺血性损伤，24例为出血性脑损伤。
在61例病例中，有5例(8.2%)确定了遗传诊断，出血组和缺血组之间存在显著差异：24例出血性损伤病例中有4例(16.7%)确诊为遗传诊断，而37例缺血组中仅有1例(2.7%)。3例出血性病例携带COL4A1基因的(可能)致病性变异。另一例携带新生12pter重复，这是一种先前未报道的与围产期脑出血相关的变异。缺血组中的单一诊断是一种与Alagille综合征相关的嵌合JAG1变异。
我们的研究结果强调了对因围产期出血性脑损伤导致脑瘫的儿童进行遗传检测的价值，COL4A1基因似乎起着重要作用。在缺血组中诊断较少，表明潜在的多因素病理生理学。在更大队列中使用全基因组技术的进一步研究对于进一步阐明围产期脑血管损伤的遗传结构至关重要。
引言
脑瘫(CP)是一组异质性神经发育障碍，由发育中大脑的非进行性损伤引起，主要影响运动功能。它常伴有多种共病，如癫痫、智力障碍(ID)、自闭症谱系障碍(ASD)、言语和语言缺陷以及视觉和/或听觉障碍。脑瘫的病因复杂且通常为多因素。它涉及广泛影响正常大脑发育的产前、围产期和产后风险因素。在各种病因因素中，围产期缺血性和出血性脑损伤——统称为围产期卒中——已被认为是重要贡献因素，与早产和围产期窒息等已确立的风险因素并列。这些围产期脑血管损伤可根据表现时间进一步分为胎儿期（从妊娠20周至出生）、新生儿期（从出生至产后28天）或疑似围产期。后者指被认为发生在出生前后但直到婴儿期或儿童期后期才被发现的脑血管事件。在这些病例中，受影响的儿童表现出延迟的神经系统症状，随后的中枢成像显示与围产期事件一致的陈旧性脑血管损伤。对于足月出生的婴儿，根据加拿大阿尔伯塔围产期卒中项目，围产期卒中的出生患病率估计为1/1100。其中约80%是由于缺血性病变。
已经确定了几个围产期卒中发展的风险因素。这些可以分为三类，即产前、围产期和新生儿风险因素。产前风险因素包括绒毛膜羊膜炎、羊水过少、胎膜早破、子痫前期、单绒毛膜双胎妊娠和母体凝血障碍；围产期风险因素包括围产期窒息、胎儿-母体输血、复杂分娩（如紧急剖腹产）；新生儿风险因素包括心脏畸形、感染、低血糖（<2mmol/L）和新生儿凝血障碍。
在过去的几年中，大规模研究调查脑瘫的遗传结构已显示出约30%的显著诊断率，根据最近的荟萃分析，这代表了对脑瘫发病机制理解的根本转变。此外，越来越多的单基因疾病也被发现与围产期卒中相关。此外，越来越多的证据表明，一组遗传多态性也可能导致个体在围产期易受脑血管损伤的影响。Jankovic等人最近回顾了一些围产期卒中的遗传原因以及与COL4A1的关联。尽管有越来越多的证据，但专门探索围产期脑血管损伤脑瘫病例亚组中额外单基因贡献者的大型研究仍然很少。此外，临床指南对于哪些具有缺血性或出血性脑损伤的脑瘫个体应接受遗传检测仍不明确。
2024年，我们发表了在比利时安特卫普大学医院对大型单中心儿科脑瘫队列进行系统遗传分析的结果。本研究是该项工作的直接延续，特别关注因围产期缺血性或出血性脑损伤导致脑瘫的儿童亚组。通过这种方法，我们旨在进一步阐明遗传因素在这一特定亚群中的作用。此外，我们还试图确定可能有助于指导应接受遗传评估的患者的临床特征。
方法部分
参与者
参与者在比利时安特卫普脑瘫参考中心(CePRA)招募，经父母知情同意。所有个体均由儿科神经科医生诊断为脑瘫，并伴有任何相关的神经发育共病，并在纳入时定期接受临床随访（每3至12个月一次）。为优化队列规模，研究同时包括足月出生婴儿（>37周妊娠）和晚期早产儿（34-36周妊娠）。
结果
共有61名被诊断为继发于围产期缺血性或出血性脑损伤的脑瘫患者纳入本研究，并接受了全面的遗传分析。他们的临床和人口统计学特征概述见表一。研究队列显示男女比例为1:1。主要临床亚型为痉挛型脑瘫，在90.2%的病例中观察到。偏瘫是最常见的临床分型。
讨论
最近，我们报告了在比利时安特卫普大学医院对大型、特征明确的单中心儿科脑瘫队列进行系统遗传分析的结果。在本研究中，我们关注该队列中特定亚组的遗传数据，即由围产期脑血管事件导致脑瘫的个体。选择这一特定亚组是因为在这一临床背景下，仍需明确哪些患者可能从遗传检测中受益。
本研究发现，在因围产期出血性脑损伤导致脑瘫的儿童中，遗传诊断率显著较高（16.7%），这突显了对此类患者进行遗传评估的重要性。特别是COL4A1基因变异似乎在出血性损伤相关脑瘫中扮演关键角色。相比之下，缺血性损伤组的遗传诊断率较低（2.7%），这可能表明其病理生理机制更为复杂，涉及多种因素的相互作用。
这些发现对临床实践具有重要意义。它们提示临床医生在面对因围产期出血性脑损伤导致脑瘫的患者时，应更积极地考虑遗传检测，特别是针对COL4A1基因的分析。而对于缺血性损伤患者，可能需要更广泛的病因学评估。
本研究的局限性包括样本量相对较小，以及作为单中心研究可能存在的选择偏倚。未来研究应在更大规模的多中心队列中验证这些发现，并利用全基因组测序等先进技术进一步探索围产期脑血管损伤的遗传基础。
总之，我们的研究结果支持在脑瘫病因学评估中纳入遗传分析，特别是对于围产期出血性脑损伤相关的病例。这不仅有助于明确诊断，还可能为患者及其家庭提供重要的遗传咨询信息，指导未来的生育决策。
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