新研究揭示了该疾病的两种常用模型之间的联系，其发现可能重塑科学家的治疗方法。
研究人员普遍认同的一点是，阿尔茨海默病会逐渐破坏神经元及其之间的连接，最终瓦解支持记忆的神经网络。
造成这种损伤的确切机制仍不确定。一个主要假设认为，一种蛋白质片段β淀粉样蛋白在大脑中积累并损害神经元。然而，其他解释则指向tau蛋白、溶酶体功能障碍、神经炎症以及小胶质细胞等免疫细胞的作用等因素。
统一理论的出现
研究人员现在认为他们可能找到了将这两种理论联系起来的方法。在9月18日发表于《美国国家科学院院刊》的一项研究中，研究团队提供了证据，表明β淀粉样蛋白和炎症都作用于同一个靶点：一种向神经元发出信号以分解突触（神经元通信的连接点）的受体。
卡拉·沙茨。图片来源：斯坦福大学。这项工作将之前两条独立的研究线索结合在一起。该项目由吴蔡神经科学研究所附属成员、萨普家族教务长教授卡拉·沙茨领导，芭芭拉·布罗特担任第一作者，是沙茨实验室的研究科学家。部分资金来自骑士大脑韧性倡议的催化剂奖，该倡议旨在重新审视阿尔茨海默病等神经退行性疾病的生物学基础。
LilrB2的作用
其中一条研究路径聚焦于一种名为LilrB2的受体分子，沙茨对此进行了广泛研究。2006年，她和同事发现小鼠版本的LilrB2有助于调节突触“修剪”，这是大脑发育和学习中的一个正常过程。随后在2013年，同一团队表明β淀粉样蛋白会结合该受体并激活突触修剪。重要的是，当在阿尔茨海默病小鼠模型中基因移除该受体时，记忆丧失得以预防。
第二条研究路径关注一种称为补体级联的免疫过程。正常情况下，该系统会产生消除病毒、细菌和感染细胞的分子。然而，炎症是阿尔茨海默病公认的危险因素，越来越多的证据将补体级联与过度突触修剪和神经系统疾病进展联系起来。
C4d的意外作用
这促使沙茨思考，补体级联是否也可能像β淀粉样蛋白一样激活LilrB2受体，触发突触修剪。
为了验证，团队首先进行了筛选，看是否有补体级联分子会结合该受体。他们发现了一个且仅一个：C4d，它与受体的结合足够紧密，团队认为它可能导致突触丢失。
LilrB2（红色）和C4d（青色）在实验室测试中相互结合。图片来源：卡拉·沙茨。为了验证这一假设，他们将C4d直接注入普通小鼠的大脑。“果然，它剥离了神经元上的突触，”沙茨说——这对于此前被认为完全没有功能的分子来说是一个相当大的惊喜。
对记忆和治疗的启示
所有这些的要点是，β淀粉样蛋白和神经炎症可能通过共同机制导致突触丢失——这可能需要重新评估阿尔茨海默病如何破坏记忆。
“有一整套分子和通路从炎症导致突触丢失，可能没有得到应有的关注，”沙茨说，她同时也是人文与科学学院的生物学教授和医学院的神经生物学教授。
研究结果还挑战了该领域许多人的观点，即神经胶质细胞（大脑的免疫细胞）是阿尔茨海默病中突触丢失的主要原因。“神经元并非无辜的旁观者，”沙茨说，“它们是积极参与者。”
沙茨表示，这一观察可能直接影响治疗。目前，唯一获FDA批准治疗阿尔茨海默病的药物试图分解大脑中的淀粉样蛋白斑块。但“分解淀粉样蛋白斑块效果并不理想，而且有很多副作用，”如头痛和脑出血，沙茨说，“即使它们效果良好，你也只能解决部分问题。”
更好的解决方案可能是靶向直接负责突触丢失的受体，如LilrB2——沙茨表示，通过保护突触，我们也能保护记忆。
参考文献：“C4d, a high-affinity LilrB2 ligand, is elevated in Alzheimer’s disease and mediates synapse pruning” by Barbara K. Brott, Aram J. Raissi, Kristina D. Micheva, Jost Vielmetter, Monique S. Mendes, Caroline J. Baccus, Jolie Huang and Carla J. Shatz, 18 September 2025, Proceedings of the National Academy of Sciences.
DOI: 10.1073/pnas.2519253122
这项研究得到了NIH资助1R01AG065206、1R01EY02858、萨普家族基金会、Champalimaud基金会、Harold和Leila Y. Mathers慈善基金会、Ruth K. Broad生物医学研究基金会以及斯坦福大学吴蔡神经科学研究所的Phil和Penny Knight大脑韧性倡议的支持。
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