大脑GPS系统如何随年龄增长而衰退 - 认知障碍

摘要： 空间记忆——回忆"位置"的能力——是衰老过程中最早衰退的认知技能之一，也是痴呆症的标志。研究人员发现，在老年小鼠中，内侧内嗅皮层中的网格细胞（其作用类似于大脑的GPS）变得不稳定且精确度降低。这导致难以区分相似的环境，反映了老年人在导航新地点时常遇到的困难。然而，一些老年小鼠保持了敏锐的空间地图，暗示可能存在促进抵抗年龄相关衰退的遗传或神经因素。

关键事实：

网格细胞不稳定： 衰老破坏大脑的导航细胞，削弱空间记忆。
发现"超级老人"： 一些老年小鼠保持了年轻时的记忆表现和神经活动。
遗传线索： 研究人员发现了61个与空间记忆稳定性或衰退相关的基因。

来源： 斯坦福大学

在记忆领域，"位置"具有特殊重要性。我把钥匙放在哪里了？昨晚我在哪里吃的晚餐？我第一次在哪里遇见那位朋友？回忆位置对日常生活至关重要，然而负责追踪"位置"的空间记忆是老年时最早衰退的认知能力之一。生命早期的缺陷可能是痴呆症的明显征兆。

现在，斯坦福医学院的研究人员及其同事正在揭示当空间记忆衰退时，老年大脑中发生了什么问题，以及这些变化是否可以预防。

在这项比较年轻、中年和老年小鼠的新研究中，研究人员发现内侧内嗅皮层（有时被比作大脑的全球定位系统）的活动在老年动物中变得不太稳定，对环境的敏感度降低。该脑区活动受损最严重的个体在空间记忆测试中最困惑。

"你可以将内侧内嗅皮层视为包含构建空间地图所需的所有组件，"该研究的资深作者、神经生物学教授Lisa Giocomo博士说。该研究将于10月3日发表在《自然通讯》杂志上。

"在这项研究之前，关于健康衰老期间这一空间映射系统实际发生的变化，研究极其有限。"

尽管平均而言，老年小鼠在导航环境方面明显不如年轻小鼠，但它们之间存在很大差异——这表明空间记忆衰退可能并非高龄不可避免的一部分。

心理地图

内侧内嗅皮层是大脑导航系统的重要组成部分。它包含多种跟踪不同信息的细胞，包括动物的速度和头部方向，以及空间的维度和边界。在这项新研究中，研究人员专注于所谓的网格细胞，这些细胞创建环境地图，几乎就像经度和纬度系统。

他们研究了三个年龄类别的小鼠：大约3个月大的年轻小鼠、大约13个月大的中年小鼠和大约22个月大的老年小鼠。这些年龄大致对应于人类20岁、50岁和75-90岁。

研究人员记录了略感口渴的小鼠在虚拟现实轨道上奔跑寻找隐藏奖励（一滴水）时的大脑活动。它们在一个被屏幕包围的静止球体上奔跑，屏幕显示虚拟环境，就像一个微型IMAX影院中的小鼠大小的跑步机。

每只小鼠在六天内跑了数百次轨道。（研究人员指出，小鼠天生喜欢奔跑。）

经过足够的重复，所有年龄组的小鼠都能学会特定轨道上隐藏奖励的位置。到第六天，它们只在奖励位置停下来舔舐。相应地，它们内侧内嗅皮层中的网格细胞为每条轨道开发了独特的放电模式，仿佛在构建定制的心理地图。

切换轨道

但在一项更具挑战性的任务中，小鼠被随机交替在两条它们已经学会的不同轨道上，每条轨道都有不同的奖励位置，老年小鼠被难住了——似乎无法确定它们在哪条轨道上。

"在这种情况下，任务更类似于记住你在两个不同的停车场把车停在哪里，或者你在两个不同城市中最喜欢的咖啡店在哪里，"Giocomo说。

不确定自己在哪里，老年小鼠倾向于冲刺轨道的其余部分，而不停下来寻找奖励。少数采取了不同的策略，试图在各处舔舐。

它们的网格细胞反映了它们的困惑。尽管已经为每条轨道开发了独特的放电模式，但当轨道交替时，它们的网格细胞放电变得不规则。

"他们的空间回忆和对这两个环境的快速区分能力确实受损，"该研究的主要作者、MD-PhD学生Charlotte Herber博士说。

这些发现似乎与人类行为一致。"老年人通常可以导航熟悉的环境，比如他们的家或他们一直居住的社区，但即使有经验，学习导航新地方对他们来说也非常困难，"Giocomo说。

相比之下，年轻和中年小鼠在第六天就理解了任务，它们的网格细胞活动迅速匹配它们所在的轨道。

"从第一天到第六天，他们对特定于上下文A和特定于上下文B的空间放电模式变得越来越稳定，"Herber说。"老年小鼠未能开发出这些离散的空间地图。"

中年小鼠的大脑活动模式有些较弱，但它们的表现与年轻小鼠非常相似。"我们认为这是一种认知能力，至少在小鼠13个月大之前，或者在人类对应物50至60岁之前，可能是完整的，"Herber说。

超级老人

尽管年轻和中年小鼠在各自年龄组内的表现一致，但最老的一组在空间记忆方面表现出更多变异性。

雄性小鼠的表现通常优于雌性小鼠，尽管研究人员尚不清楚原因。

一只老年雄性小鼠脱颖而出：它在测试中表现出色，记住交替轨道上隐藏奖励位置的能力与年轻和中年小鼠一样好，甚至更好。

"它是我在记录的最后一只小鼠，说实话，当我看着它进行实验时，我想，'哦不，这只小鼠会搞砸统计数据的，'"Herber说。

相反，这只"超级老人"小鼠证实了网格细胞活动与空间记忆之间的联系。它的网格细胞像它的行为一样异常活跃，在每个环境中都清晰准确地放电。

"老年组的变异性使我们能够建立神经功能与行为之间的这些相关关系，"Herber说。

这只"超级老人"小鼠还鼓励研究人员寻找可能导致衰老变异性的遗传差异。他们对年轻和老年小鼠的RNA进行了测序，发现了61个在网格细胞活动不稳定的小鼠中表达更多的基因。研究人员表示，这些基因可能参与驱动或补偿空间记忆衰退。

例如，Haplin4基因有助于构成包围神经元的蛋白质网络，称为"周围神经元网"，这可能有助于加强网格细胞稳定性，并在衰老小鼠中保护空间记忆。

"就像小鼠一样，人类也表现出不同程度的衰老，"Herber说。"了解其中的一些变异性——为什么有些人对衰老更有弹性，而另一些人更容易受到伤害——是这项工作的一部分目标。"

加州大学旧金山分校的研究人员为这项研究做出了贡献。

资金： 该研究获得了斯坦福大学医学科学家培训计划、国家老龄化研究所、美国国立卫生研究院BRAIN计划（资助号U19NS118284）、国家精神卫生研究所（资助号MH126904和MH130452）、国家药物滥用研究所（资助号DA042012）、Vallee基金会和James S. McDonnell基金会的资助。

关键问题解答：

**问：大脑的哪一部分支持空间记忆？**答：内侧内嗅皮层，通常被称为大脑的GPS，有助于构建环境的内部地图。

**问：衰老如何影响这一系统和空间记忆？**答：在老年小鼠中，该区域的网格细胞放电可靠性降低，导致在导航新环境或交替环境中时出现困惑。

**问：记忆力衰退是否是年龄增长的必然结果？**答：不一定。一些被称为"超级老人"的老年小鼠保持了强大的网格细胞活动，导航能力与年轻动物一样好。