脆弱的ALS神经元在细胞死亡开始前显示出分子预警信号 - 健康研究

脆弱的ALS神经元在细胞死亡开始前显示出分子预警信号Vulnerable ALS neurons reveal molecular warning signs before cell death begins

环球医讯 / 健康研究来源：medicalxpress.com美国 - 英语2026-09-28 09:55:40 - 阅读时长4分钟 - 1677字

斯坦福大学研究团队在《细胞》杂志发表的最新研究揭示了肌萎缩侧索硬化症(ALS)中脆弱神经元的分子预警机制。通过对SOD1-G93A基因突变小鼠模型的单细胞RNA测序，研究人员发现疾病相关性alpha运动神经元在明显退化前即表现出特定分子变化：与细胞应激和凋亡相关的RNA分子表达升高，而轴突生长和突触信号传导程序相关分子减少；同时意外发现一些转录因子上调可能具有保护作用。人类ALS患者脊髓组织中观察到类似分子特征，表明这些早期压力信号和延迟的保护反应可能成为ALS治疗的新靶点，为增强脆弱神经元的抗病能力提供了潜在策略。

一项来自Knight脑部弹性研究计划的研究人员可能有助于解释肌萎缩侧索硬化症(ALS)的一个长期未解之谜：为什么这种疾病会杀死大脑和脊髓中的一些运动控制神经元，而其他神经元则显示出更大的弹性。

随着ALS的进展，越来越多的这些运动神经元退化和死亡。结果，患者失去了对身体的控制，无法呼吸。许多人在中年或晚年被诊断出患有这种疾病，大多数人在诊断后只能存活三到五年。

"这是一种极其快速且残酷的疾病，"Knight研究计划研究员Aaron Gitler实验室的博士后研究员Olivia Gautier说道，Gitler是斯坦福医学院基础科学教授兼斯坦福医学院遗传学教授。

追踪脆弱的运动神经元

现在，Gautier、Gitler实验室的另一位博士后Jacob Blum及其同事们在更好地理解ALS方面迈出了重要一步，并指出了保持神经元弹性的新方法。他们于2026年6月23日发表在《细胞》杂志上的研究，确定了运动神经元中在其死亡之前发生的独特分子变化。令作者惊讶的是，并非所有这些变化都会促进神经退行性变。

Gautier说："一些分子变化实际上似乎是一种保护性反应的一部分，但这种反应发生得太晚，最终不足以拯救细胞。"她表示，如果能够利用这些保护性反应，可能会为ALS带来新的治疗方法。

科学家们已经知道，一种称为alpha运动神经元的特定类型运动神经元（触发肌肉收缩的神经元）在ALS中更为脆弱。但究竟是什么使这种细胞类型更容易受到伤害——以及alpha运动神经元亚型之间易感性差异的原因是什么——仍不太清楚。

为了在分子水平上研究发生的情况，Gautier的团队研究了经过基因改造以表达人类SOD1-G93A的小鼠，SOD1-G93A是SOD1基因的一种与ALS相关的突变形式。SOD1基因突变约占ALS遗传病例的20%，SOD1-G93A小鼠被广泛用于模拟该疾病。研究人员对这些小鼠进行了单细胞RNA测序，使他们能够观察ALS突变如何影响各种类型运动神经元的分子特征——以及哪些特征可能预示神经元即将停止工作。

压力信号和功能衰退

数据显示，一部分"与疾病相关"的alpha运动神经元过度产生与细胞压力和死亡相关的RNA分子——特别是称为细胞凋亡的一种细胞自我毁灭形式。这些相同的细胞则产生较少与细胞通信相关的分子——例如生长和引导称为轴突的长神经纤维的能力、与其他细胞形成物理连接的能力，以及向其他细胞（包括肌纤维）发送化学信号的能力。

Gautier说："这些细胞似乎是处于压力下的alpha运动神经元，同时也在逐渐失去核心神经元功能。"

研究团队还研究了与疾病相关的运动神经元中转录因子（调节细胞产生哪些分子及其产生量的蛋白质）的变化。最初，研究人员假设任何此类变化都会促进退化。相反，他们发现转录因子有所增加，而这些转录因子"似乎具有保护作用"，Gautier说。"这改变了我们的预期。"

对ALS患者脊髓组织的额外实验表明，类似分子变化在人类中也会发生，这表明在小鼠中发现的结果也可能适用于人类。