研究人员在VIB和鲁汶大学，与国际合作伙伴一起，揭示了脂肪肝疾病如何推动最具侵袭性的转移性结直肠癌的发展。这项发表在《自然》杂志上的研究结果不仅解释了为什么一些患者面临明显更差的预后，还强调了脂肪肝等代谢状况可能直接影响癌症进展，为根据患者的代谢健康状况量身定制更精确的治疗铺平了道路。
结直肠癌(CRC)仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一，约占癌症诊断的1/10，并且现在是50岁以下人群癌症相关死亡的首要原因。导致这些不良预后的其中一个主要原因是高达50%的患者在远处器官（主要是肝脏）中形成继发性肿瘤，即转移瘤，这会显著降低生存率。
在那些在肝脏中形成转移瘤的患者中，生存率受到肿瘤在肝脏内生长方式的强烈影响。令人惊讶的是，那些转移瘤与健康肝组织保持分离的患者（所谓的包裹性转移瘤）可以达到约73%的5年生存率。相比之下，那些具有替代性转移瘤的患者（癌细胞浸润并与健康肝组织相互作用），面临更具侵袭性的疾病，生存率降至44%以下。
尽管存在这种明确的临床差异，但对于是什么驱动这些侵袭性转移瘤的发展，目前仍了解有限，也没有专门针对它们的治疗方法，这使得预后不良的患者面临重大未满足的需求。
一项由Prof. Sarah-Maria Fendt实验室（VIB-鲁汶大学癌症生物学中心）领导的新研究确定了一个关键的、与生活方式相关的因素，有助于解释为什么一些患者会发展出这些高风险转移瘤：肝脏中的脂肪积累，即肝脂肪变性或脂肪肝。
通过分析患者样本与实验模型，研究人员发现患有脂肪肝的患者更有可能发展出侵袭性替代性转移瘤。鉴于全球范围内脂肪肝疾病的患病率迅速上升，这与肥胖和代谢紊乱率上升有关，这一点尤为重要。
"这项工作表明，我们通常认为是一种背景代谢问题的状况实际上可以直接影响癌症的行为方式，"资深作者Sarah-Maria Fendt教授（VIB-鲁汶大学）表示。"它表明患者的生理状况不仅仅是旁观者，而是疾病进展的主动决定因素。"
该研究还揭示了将脂肪肝与侵袭性癌症扩散联系起来的分子机制。在脂肪肝中，升高的脂肪酸水平通过稳定MYC蛋白（一种众所周知的癌症生长驱动因子）来重新编程癌细胞的代谢和行为。稳定的MYC增加了脯氨酸（一种作为胶原蛋白关键构建块的氨基酸）的产生。这种胶原蛋白创造了一个结构环境，使肿瘤细胞能够在肝脏内浸润和扩展，从而形成替代性转移瘤。
"简单来说，脂肪肝为肿瘤提供了生长所需的信号和建筑材料，"Fendt解释道。"它从根本上改变了转移瘤发展的规则。"
这项工作最直接和切实的影响在于改善癌症患者临床试验的选择方式。针对MYC的药物已经在患者中进行安全性测试，但其临床成功取决于能否识别出最可能受益的人群。
这项研究通过表明这些药物对患有脂肪肝和替代性转移瘤的患者可能最有效，提供了一个潜在解决方案，为患者选择提供了一个明确的策略。
"这为我们提供了一种强大的新方法来对患者进行分层，"Fendt指出。"通过识别最可能受益的患者，我们可以使临床试验更高效，并最终更快地将有效治疗带给患者。"
改进的患者选择可以提高试验成功率，减少不必要的治疗，并加速靶向疗法的开发。
该研究还表明，这一过程可以被利用。通过靶向该途径中的不同步骤——如MYC蛋白、脯氨酸生产或胶原蛋白形成——研究人员能够在先进的实验系统（包括患者源性组织模型）中显著减少侵袭性转移瘤的形成和生长。
这些发现指出了针对患者代谢状况量身定制的新治疗机会。
"我们的结果表明，我们可以在这个过程的多个层面上进行干预，"Fendt说。"这为设计专门针对最危险形式的转移性疾病（特别是患有脂肪肝等肝病的患者）的疗法创造了全新的可能性。"
重要的是，该研究强调了将代谢健康纳入癌症护理的重要性。肝脏脂肪含量可能作为生物标志物，用于指导治疗决策和预测疾病进展。
"这项工作改变了我们的视角，"该研究的第一作者、VIB-鲁汶大学和杜塞尔多夫大学医院的Yiming Peng-Winkler博士说。"它表明，要有效治疗癌症，我们需要考虑的不仅仅是肿瘤，还有它所依赖的环境。只有这样，我们才能设计出真正精准有效的疗法。"
更广泛地说，该研究强调了一个基本原理：癌症进展不仅由肿瘤细胞本身决定，还受到它们在体内环境的影响。通过揭示脂肪肝疾病如何推动侵袭性转移，这项研究既为患者预后的差异提供了机制解释，也为改善这些预后提供了路线图。
随着全球代谢疾病继续上升，这些见解可能不仅对理解癌症生物学越来越重要，而且对改变未来患者的诊断、分层和治疗方法也至关重要。
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