脂蛋白(a)、炎症与冠状动脉疾病和主动脉瓣狭窄风险 - 心脑血管

关键要点

问题

脂蛋白(a)[Lp(a)]水平升高与冠状动脉疾病(CAD)和主动脉瓣狭窄(AS)风险相关，但临床异质性较大。炎症生物标志物是否能修饰Lp(a)相关风险？

发现

在这项初级预防队列研究中，Lp(a)相关的冠状动脉疾病风险受到白细胞介素-6(IL-6)的修饰。炎症生物标志物对主动脉瓣狭窄风险无显著修饰作用。

意义

这些研究结果支持将IL-6作为炎症风险的生物标志物，可能有助于指导针对Lp(a)升高患者的靶向预防策略。

摘要

重要性

Lp(a)水平升高的个体在心血管风险方面存在临床异质性。先前研究表明低度炎症可能修饰这种风险，但结果相互矛盾。

目的

检验炎症生物标志物是否能修饰初级预防人群中Lp(a)相关的冠状动脉疾病(CAD)和主动脉瓣狭窄(AS)风险的假设。

设计、背景和参与者

英国成年人群于2006年3月至2010年10月期间招募。纳入英国生物样本库中无CAD或AS病史且在研究入组时接受血浆蛋白质组学分析的参与者。数据分析时间为2025年6月至2026年4月。

暴露因素

Lp(a)水平（<125 nmol/L vs ≥125 nmol/L）和炎症生物标志物：白细胞介素1β(IL-1β)、IL-18、IL-6以及中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)。

主要结局和测量指标

主要结局是新发CAD风险。次要结局是新发AS风险。

结果

在43,512名英国生物样本库参与者中，6,975名(16.0%)的Lp(a)水平≥125 nmol/L，24,079名(55.3%)为女性，总体平均(SD)年龄为56.5(8.2)岁。中位数(Q1-Q3)随访时间为13.5(12.7-14.3)年(CAD)和13.6(12.9-14.4)年(AS)。多变量调整后的Cox比例风险模型检验了Lp(a)水平与各炎症生物标志物对主要和次要结局的交互作用。在所测试的炎症生物标志物中，IL-6与新发CAD和AS的关联最为显著。IL-6水平修饰了Lp(a)相关的CAD风险（Lp(a)≥125 nmol/L vs <125 nmol/L在IL-6第四分位数的风险比[HR]：1.43；95% CI，1.25-1.63 vs 在IL-6第一分位数：HR，1.09；95% CI，0.85-1.38；交互作用P值=0.008）。Lp(a)与NLR之间的交互作用(P值=0.02)具有提示性，但在多重检验校正后不显著。无炎症生物标志物修饰Lp(a)相关的AS风险。

结论与相关性

在这项初级预防队列研究中，Lp(a)相关的CAD风险受到IL-6修饰，在炎症生物标志物水平较低的情况下，相关风险较低。这些研究结果确定IL-6是一种炎症风险生物标志物，可能修饰Lp(a)相关的CAD风险。

引言

脂蛋白(a)[Lp(a)]是一种与动脉粥样硬化性心血管疾病和主动脉瓣狭窄(AS)相关的遗传决定风险因素。目前指南将Lp(a)水平≥125 nmol/L（约≥50 mg/dL）视为心血管风险增加的阈值。Lp(a)的病理生理效应与其促炎特性相关，这表现在血管壁炎症增加的影像学证据以及Lp(a)浓度升高个体中具有增强细胞因子产生能力的促炎单核细胞表型。

尽管Lp(a)与心血管疾病之间的关系已被充分描述，但在Lp(a)水平升高的个体中，心血管风险存在显著的临床异质性。人们假设炎症可能修饰Lp(a)相关风险，从而导致这种临床异质性。这种效应修饰的可能性主要是在冠状动脉疾病(CAD)的背景下使用高敏C反应蛋白(hsCRP)作为低度炎症的生物标志物进行研究的，结果存在矛盾。这些差异可能归因于研究人群（例如，初级与次级预防）或种族的差异，但hsCRP在Lp(a)相关风险中的作用仍不确定。此外，迄今为止仅有2项研究检验了hsCRP与Lp(a)相关AS风险之间的交互作用，未显示显著的效应修饰证据。然而，hsCRP是NOD、LRR和pyrin结构域含蛋白3(NLRP3)炎性小体通路的下游标志物，该通路在动脉粥样硬化和AS中起关键作用。

通过NLRP3炎性小体通路激活的细胞因子包括白细胞介素1β(IL-1β)、IL-18和下游IL-6。IL-1基因型已被证明能增强Lp(a)相关风险，支持NLRP3炎性小体通路可能修饰CAD中Lp(a)相关风险的假设。IL-6是一种多功能细胞因子，对先天免疫和适应性免疫之间的转换至关重要。此外，孟德尔随机化研究表明IL-6在CAD发展中可能具有因果作用。我们先前报道，在次级预防队列中，IL-6（而非hsCRP）修饰Lp(a)相关风险，表明IL-6可能是Lp(a)相关风险的更特异性修饰因子。然而，IL-6在临床实践中并不常规测量。相比之下，中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)广泛可用，临床医生易于解释，并且与心血管风险增加相关，主要在次级预防人群中。值得注意的是，NLR可通过针对NLRP3炎性小体通路的疗法降低，包括卡那单抗（IL-1β拮抗剂）和ziltivekimab（IL-6配体拮抗剂）。在此，我们检验了炎症生物标志物修饰Lp(a)相关CAD和AS风险的假设。

方法

研究设计

2006年3月至2010年10月期间，50多万名40-69岁的英国居民参加了英国生物样本库。本分析纳入所有可用Lp(a)、hsCRP、NLR和至少1项IL-1β、IL-18和IL-6的Olink测量的个体。排除基线时已有CAD或AS病史的个体。本研究在英国生物样本库申请号7089下进行。西北多中心研究伦理委员会批准了英国生物样本库的使用。麻省总医院布里格姆机构审查委员会批准将这些数据用于二次分析。所有参与者均提供书面知情同意。本研究按照加强流行病学观察性研究报告规范(STROBE)报告指南进行报告。

暴露因素

4个共同主要研究暴露是Lp(a)与IL-1β、IL-18、IL-6和NLR之间的交互作用。在本分析中，Lp(a)在125 nmol/L处建模为二分变量，这是国际推荐的风险增加阈值。IL-1β、IL-18和IL-6的蛋白质组学测量作为英国生物样本库制药蛋白质组学项目的一部分，使用Olink Explore 3072（赛默飞世尔科技）在50,000多名参与者中确定。该检测产生相对测量值（标准化蛋白质表达），在log₂尺度上。NLR计算为中性粒细胞计数除以淋巴细胞计数。由于先前已在英国生物样本库中报告了hsCRP对Lp(a)缺乏效应修饰，因此将hsCRP作为次要暴露纳入分析进行比较。检测详情见补充材料1中的eMethods。

结局指标

主要结局是新发CAD，使用《国际疾病与相关健康问题统计分类第十版》(ICD-10)、《国际疾病分类第九版》(ICD-9)和人口普查与调查办公室干预和程序分类代码定义，对应心肌梗死、冠状动脉血运重建、慢性缺血性心脏病和缺血性心肌病。次要结局是使用主动脉瓣狭窄和主动脉瓣狭窄伴关闭不全的诊断代码定义的新发AS。敏感性分析还将心肌梗死作为单独结局进行评估。所有诊断和程序代码列于补充材料1中的eTable 1。

统计分析

缺失率超过2%的变量（IL-1β、IL-18、IL-6、收缩压和高密度脂蛋白[HDL]胆固醇）使用链式方程多重插补法进行插补（补充材料1中的eMethods）。使用Cox比例风险模型评估生物标志物水平（按四分位数）与首次结局事件时间之间的风险，以风险比(HR)及其95%置信区间表示。对于评估炎症细胞因子对Lp(a)相关风险的修饰效应的主要分析，在模型中添加Lp(a)-生物标志物交互作用项，Lp(a)在125 nmol/L处二分。在模型中将炎症生物标志物添加为连续变量，但HR按四分位数显示以便解释。所有模型均根据年龄、性别、体重指数(BMI，体重（千克）除以身高（米）的平方)、肌酐水平、酒精摄入量、总胆固醇、HDL胆固醇、降脂治疗、血压药物、收缩压、吸烟（曾经vs从未）、Townsend剥夺指数、2型糖尿病和自报种族（白人vs非白人）进行调整。英国生物样本库主要是白人，因此使用二分种族比较，因为各个种族和少数民族亚组的样本量太小。敏感性分析包括：将Lp(a)建模为连续变量（log₂+1转换）的每加倍；使用Fine-Gray模型考虑非心血管死亡作为竞争风险；完整病例分析；性别分层分析；以及仅限欧洲遗传祖先个体的分析。鉴于对主要结局测试了4个交互作用，为考虑多重比较，主要分析的双侧P值设为α=0.0125（即0.05/4次比较）。鉴于I类错误风险，应将次要分析视为探索性分析。所有统计分析均使用R 4.1.0版（R Foundation）进行。更多详情见补充材料1中的eMethods。

结果

基线特征

在排除后（补充材料1中的eFigure 1），纳入43,512名参与者进行本分析。平均(SD)年龄为56.5(8.2)岁，24,079名(55.3%)为女性，平均(SD)BMI为27.4(4.7)，3,830名(8.8%)使用降脂治疗。总共36,537名(84.0%)参与者Lp(a)水平<125 nmol/L，6,975名(16.0%)Lp(a)≥125 nmol/L。按Lp(a)水平<125 nmol/L与≥125 nmol/L分层的参与者基线特征见表1。Lp(a)≥125 nmol/L的参与者男性比例较低（2,830 [40.6%] vs 16,603 [45.4%]；P<0.001），更常使用降胆固醇药物（704 [10.1%] vs 3,126 [8.6%]；P<0.001），平均(SD)低密度脂蛋白胆固醇（145.2 [34.25] mg/dL vs 136.7 [33.13] mg/dL [将低密度脂蛋白胆固醇从mg/dL转换为mmol/L需乘以0.0259]；P<0.001）和中位数(Q1-Q3)hsCRP水平（1.44；0.70-2.98 mg/L vs 1.31；0.65-2.72 mg/L；P<0.001）较高（将hsCRP从mg/L转换为mg/dL需除以10）。

生物标志物

中位数(Q1-Q3)hsCRP为1.33(0.77-2.76)mg/L，NLR中位数为2.14(1.65-2.78)（补充材料1中的eFigure 2）。Lp(a)与所有炎症生物标志物均呈非常弱的相关性。炎症生物标志物之间最强的相关性见于hsCRP与IL-6之间（ρ=0.54；P<0.001），其次是IL-1β与IL-18（ρ=0.30；P<0.001）、IL-6与IL-18（ρ=0.23；P<0.001）、hsCRP与IL-18（ρ=0.23；P<0.001）以及NLR与IL-6（ρ=0.19；P<0.001）（补充材料1中的eFigure 3）。

炎症生物标志物与新发CAD

在中位数(Q1-Q3)13.5(12.7-14.3)年的随访中，3,571名参与者(8.2%)发展为新发CAD。对于主要结局，Lp(a)水平升高与新发CAD风险增加相关（≥125 nmol/L vs <125 nmol/L：HR，1.31；95% CI，1.21-1.43；P<0.001）（补充材料1中的eTable 2）。与第一分位数相比，第四分位数（第四分位数vs第一分位数）与所有检查的炎症生物标志物的新发CAD相关：IL-1β（HR，1.20；95% CI，1.09-1.32；P<0.001）、IL-18（HR，1.23；95% CI，1.11-1.37；P<0.001）、IL-6（HR，1.58；95% CI，1.41-1.76；P<0.001）、hsCRP（HR，1.43；95% CI，1.28-1.59；P<0.001）和NLR（HR，1.29；95% CI，1.18-1.42；P<0.001）（表2；补充材料1中的eFigures 4-8）。当联合建模所有炎症生物标志物时，所有HR均减弱，但除IL-18外，所有生物标志物的第四分位数仍与CAD独立相关，IL-6的关联幅度最大（第四分位数vs第一分位数：HR，1.38；95% CI，1.22-1.56；P<0.001）（补充材料1中的eTable 3）。无插补数据的敏感性分析与这些发现一致（补充材料1中的eTable 4）。

Lp(a)与IL-6对新发CAD存在显著交互作用（Lp[a]≥125 nmol/L vs <125 nmol/L在IL-6第四分位数的HR：1.43；95% CI，1.25-1.63 vs 在IL-6第一分位数：1.09；95% CI，0.85-1.38；交互作用P值=0.008）。对于NLR，发现Lp(a)存在名义交互作用（Lp(a)≥125 nmol/L vs <125 nmol/L在NLR第四分位数的HR：1.35；95% CI，1.16-1.56 vs 在NLR第一分位数：1.10；95% CI，0.91-1.32；交互作用P值=0.02），但在考虑多重比较后无统计学意义。IL-1β、IL-18和hsCRP与二分Lp(a)水平无显著交互作用（图1）。IL-6和NLR均高于中位数的个体Lp(a)相关风险更高（Lp(a)≥125 nmol/L vs <125 nmol/L：HR，1.44；95% CI，1.27-1.63；P<0.001），而IL-6和NLR均≤中位数的个体中，Lp(a)与新发CAD无显著相关性（HR，1.11；95% CI，0.91-1.36；P=0.30）（补充材料1中的eTable 5）。在Lp(a)≥125 nmol/L的个体中，与IL-6和NLR均低于中位数相比，IL-6和NLR均高于中位数的CAD HR为1.55（95% CI，1.25-1.93；P<0.001）（补充材料1中的eTable 6）。使用无插补数据、考虑非心血管死亡作为竞争风险、以心肌梗死为结局、将Lp(a)建模为连续变量、性别分层分析以及仅限欧洲血统个体的分析结果一致（补充材料1中的eTables 7和8及eFigures 9-16）。

炎症生物标志物与新发AS

在中位数(Q1-Q3)13.6(12.9-14.4)年的随访中，489名参与者(1.1%)发展为新发AS。与Lp(a)<125 nmol/L相比，Lp(a)≥125 nmol/L与新发AS的HR为1.68（95% CI，1.36-2.06；P<0.001）（补充材料1中的eTable 2）。与第一分位数相比，第四分位数与IL-1β（HR，1.15；95% CI，0.90-1.48；P=0.27）和IL-18（HR，1.19；95% CI，0.90-1.57；P=0.22）的新发AS无增加风险。相比之下，IL-6（HR，2.12；95% CI，1.46-3.08；P<0.001）、hsCRP（HR，1.40；95% CI，1.04-1.89；P=0.03）和NLR（HR，1.41；95% CI，1.09-1.81；P=0.009）的第四分位数vs第一分位数均与AS风险增加相关（表2）。当联合所有炎症生物标志物时，仅IL-6的第四分位数vs第一分位数与新发AS显著相关（HR，1.84；95% CI，1.24-2.73；P=0.002）（补充材料1中的eTable 3）。无插补数据的敏感性分析与这些发现一致（补充材料1中的eTable 4）。

在检验所有炎症生物标志物对Lp(a)相关AS风险的修饰效应时，未发现IL-1β、IL-18、IL-6、NLR或hsCRP存在显著交互作用，考虑非心血管死亡作为竞争风险后结果相似（图2；补充材料1中的eTable 7和eFigure 17）。

讨论

在这项初级预防队列中，观察到IL-6修饰了Lp(a)与新发CAD之间的关联。所有细胞因子以及NLR均与新发CAD相关，IL-6、NLR和hsCRP也与新发AS独立相关，但均未显著修饰Lp(a)相关AS风险。总体而言，我们的研究结果支持低度炎症可能修饰新发CAD的Lp(a)相关风险的假设，并提供了改善Lp(a)升高患者风险分层和管理的新见解。在此背景下，IL-6可能有助于识别最可能从Lp(a)降低或抗炎治疗中受益的个体。

CAD和AS的炎症风险

当前分析强调了低度炎症在动脉粥样硬化发病机制中的核心作用。所有评估的炎症细胞因子均与CAD风险增加相关，IL-6显示出最强的关联。这表明IL-6可能是比其他炎症生物标志物更好的心血管风险标志物，与孟德尔随机化研究一致，表明IL-6在动脉粥样硬化中具有潜在的因果作用。当前分析中评估的一个相对较新的生物标志物是NLR。在当前分析中，NLR最高四分位数与CAD风险增加30%相关，与先前研究结果一致，表明NLR的最高风险主要集中在这一四分位数。

炎症在AS发展中也起着重要作用。在本分析中，IL-6、hsCRP和NLR升高均与新发AS风险增加独立相关。这些发现与全基因组关联研究一致，该研究将IL6和IL6R变异与AS发病机制联系起来。据我们所知，这是迄今为止显示这些炎症生物标志物与AS风险关联的最大研究。然而，与新发CAD的发现相反，Lp(a)相关AS风险未受炎症生物标志物修饰。这些发现与哥本哈根普通人群研究和MESA（多民族动脉粥样硬化研究）中hsCRP与Lp(a)对AS风险无显著交互作用的结果一致。IL-6、NLR和hsCRP升高对新发AS的HR高于Lp(a)，也高于它们对新发CAD的相应估计值。这些发现表明，炎症可能在AS的发病机制中比Lp(a)发挥更突出的作用，特别是相对于其在CAD中的作用。

Lp(a)、炎症生物标志物与CAD风险

先前研究已检查hsCRP作为Lp(a)相关风险的炎症风险修饰因子，结果相互矛盾。第一项报告是ACCELERATE试验的事后分析，涉及10,000多名参与者，显示Lp(a)相关的主要不良心血管事件风险仅存在于hsCRP>2 mg/L的个体中。这些发现在一个次级预防人群的BiomarCaRe（欧洲心血管风险评估生物标志物）项目和MESA队列的初级预防人群中得到证实。相比之下，哥本哈根普通人群研究（初级预防）、英国生物样本库（初级和次级预防）以及BiomarCaRe项目的初级预防部分未显示hsCRP与Lp(a)之间的交互作用。

迄今为止，2项研究探索了替代性炎症生物标志物IL-6在Lp(a)相关风险背景下的作用。第一项研究使用次级预防人群，显示IL-6（而非hsCRP）修饰Lp(a)相关风险，与当前分析一致。相比之下，Bhatia及其同事在MESA和英国生物样本库中的最近一项研究未报告IL-6与Lp(a)对冠心病、中风和外周动脉疾病的交互作用。研究设计的差异可能解释这些看似矛盾的发现。例如，Bhatia及其同事使用的英国生物样本库队列比当前分析小约40%。此外，我们使用ICD-9和-10以及程序代码来确定新发CAD病例，而Bhatia及其同事将冠心病更狭义地定义为心肌梗死、复苏性心脏骤停或冠心病死亡。尽管Bhatia及其同事未报告交互作用，但他们在英国生物样本库中的总体发现与我们的结果方向一致。此外，我们观察到NLR的广泛相似发现，尽管Lp(a)-NLR交互作用在多重检验校正后未保持统计学意义。有趣的是，在Lp(a)≥125 nmol/L的个体中，通过中位数聚合IL-6和NLR进一步进行风险分层，当两种炎症标志物水平均升高时观察到最高风险。

IL-6（而非hsCRP）修饰Lp(a)相关风险的发现有一个生物学上合理的解释。LPA基因包含IL-6反应元件，靶向IL-6的疗法已被证明可降低Lp(a)水平。这支持IL-6可能是比hsCRP更适合修饰Lp(a)相关风险的特异性生物标志物的观点。尽管IL-1基因型已被证明增强Lp(a)相关风险，但我们未观察到IL-1β或IL-18（IL-1细胞因子家族的两个成员）的效应修饰。可能的解释是，尽管IL-6由IL-1β和IL-18上调，但其他通路有助于IL-6的转录调控。IL-1β和IL-18与IL-6水平之间的低相关性支持这一观点。

在细胞水平上，这些发现可能为疾病特异性机制提供转化见解。Lp(a)的致病性主要由其氧化磷脂(OxPL)含量引起，导致单核细胞和血管细胞产生炎症细胞因子（如IL-6）增加。IL-6通过促进内皮活化、粘附分子表达和中性粒细胞向血管壁募集，成为先天免疫和适应性免疫之间的纽带。IL-6和可能的NLR修饰Lp(a)相关CAD风险的发现表明中性粒细胞（例如中性粒细胞胞外陷阱[NET]形成）的产生和活化增强，导致全身炎症和动脉粥样硬化进展。然而，对于AS，Lp(a)与炎症生物标志物之间无交互作用表明，Lp(a)驱动的瓣膜细胞钙化主要受OxPL直接影响，全身炎症参与有限。

临床意义与未来方向

当前分析有几个意义。首先，我们发现IL-6修饰Lp(a)相关CAD风险，这可能有助于解释Lp(a)水平升高个体之间的临床异质性。由于并非所有Lp(a)高的个体都患有CAD，因此需要进一步完善Lp(a)高个体的风险分层。目前正在临床试验中研究几种Lp(a)降低疗法，旨在减少Lp(a)水平>150 nmol/L个体的心血管事件。我们的研究结果支持Lp(a)的治疗阈值可能需要在背景炎症背景下解释的观点。其次，NLR与新发CAD和AS风险增加相关的发现表明，NLR可能在初级和次级预防人群中作为广泛可用的炎症风险标志物。指南已认可将hsCRP作为心血管疾病的危险标志物。虽然hsCRP广泛可用，但NLR的使用可能对临床医生来说更具可及性。未来研究有必要评估基于NLR的预防疗法强化是否也能减少心血管事件。第三，考虑到背景炎症在我们分析中对Lp(a)相关新发CAD的修饰作用，抗炎疗法的使用在不直接影响Lp(a)水平的情况下降低风险方面也可能很有前景。LoDoCo2（低剂量秋水仙碱）试验的事后探索性分析显示，秋水仙碱与载脂蛋白B100驱动的全球氧化增加（Lp(a)是其主要载体）相关的个体获益最高。未来研究应调查靶向炎症是否能降低Lp(a)升高个体的心血管风险。值得注意的是，使用IL-6配体抗体ziltivekimab抑制IL-6信号传导目前正在两项大型心血管结局试验中研究。这为调查靶向IL-6通路是否也能降低Lp(a)升高个体的心血管风险提供了机会。最后，除在CAD中的作用外，IL-6、NLR和hsCRP也与新发AS风险显著相关。新发AS的HR对于这些炎症标志物高于Lp(a)，表明炎症可能发挥更突出的作用。

局限性

我们的研究有几个局限性。首先，IL-1β、IL-18和IL-6使用Olink平台测量。虽然该方法具有相对较高的灵敏度和特异性，但所得值以相对单位表示，这限制了其在数据集之间的可比性。使用酶联免疫吸附试验(ELISA)进行充分验证的队列中进行基于定量的确认代表了一个关键的未来方向。其次，英国生物样本库参与者通常比英国人群更健康，这可能影响与CAD和AS关联的幅度。第三，我们的次要分析是探索性的，需要额外研究来确认我们的发现，包括在更多种族多样化的群体中。此外，我们不能排除新发AS与CAD相比事件率较低可能导致未观察到炎症生物标志物对Lp(a)相关新发AS的修饰效应的可能性。

结论

在英国生物样本库中，IL-1β、IL-18、IL-6、hsCRP和NLR升高与新发CAD相关，但仅IL-6、hsCRP和NLR与新发AS相关。Lp(a)相关的新发CAD风险受IL-6修饰，而无炎症生物标志物修饰Lp(a)相关的新发AS风险。这些研究结果支持IL-6在完善Lp(a)相关CAD风险评估和指导靶向预防策略（包括Lp(a)降低和抗炎疗法）中的作用。

文章信息

接受发表日期： 2026年4月22日

在线发表日期： 2026年6月24日。doi:10.1001/jamacardio.2026.1852

通讯作者： Michael C. Honigberg, MD, MPP, 马萨诸塞州总医院，波士顿，MA 02114 (mhonigberg@mgh.harvard.edu)；Saloua El Messaoudi, MD, PhD，荷兰奈梅亨拉德伯德大学医学中心 (Saloua.ElMessaoudi@radboudumc.nl)。

作者贡献： Mohammadnia和Honigberg博士拥有研究中所有数据的完全访问权，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。Cornel、Honigberg和El Messaoudi博士共享最后作者身份。

概念和设计： Mohammadnia, Natarajan, Cornel, Honigberg, El Messaoudi。

数据获取、分析或解释： Mohammadnia, Li, Ezzat, Yu, Raghu, Halford, Riksen, Cornel, Honigberg, El Messaoudi。

手稿起草： Mohammadnia。

对重要智力内容的手稿关键审查： 所有作者。

统计分析： Mohammadnia, Li, Ezzat, Raghu。

获取资金： Cornel。

行政、技术或材料支持： Mohammadnia, Natarajan。

监督： Natarajan, Cornel, Honigberg, El Messaoudi。

利益冲突披露： Mohammadnia博士报告称，他是国际动脉粥样硬化学会炎症学院的成员，该学院由诺和诺德支持，与提交的工作无关。Ezzat博士报告称，在研究进行期间获得比利时美国教育基金会的资助。Raghu博士报告称，在研究进行期间获得美国心脏协会和美国国家心肺血液研究所(NHLBI)的资助。Natarajan博士报告称，获得Allelica、安进、苹果、波士顿科学、Cleerly、基因泰克/罗氏、Ionis、诺华、诺和诺德和Silence Therapeutics的研究资助；获得AIRNA、Allelica、安进、苹果、阿斯利康、贝恩资本、Blackstone Life Sciences、Bristol Myers Squibb、Broadview Ventures、Creative Education Concepts、CRISPR Therapeutics、Eli Lilly & Co、Esperion Therapeutics、Foresite Capital、Foresite Labs、基因泰克/罗氏、GV、HeartFlow、Incyte、Magnet Biomedicine、Merck、诺华、诺和诺德、TenSixteen Bio、Tourmaline Bio和Ursa Medicines的个人报酬；持有Bolt、Candela、Mercury、MyOme、Parameter Health、Preciseli和TenSixteen Bio的股权；获得Recora用于强化心脏康复的版税；以及配偶在Vertex Pharmaceuticals的就业情况，均与提交的工作无关。Cornel博士报告称，获得安进的咨询委员会费用；其机构获得诺和诺德的资助；以及获得赛诺菲的咨询费用，均与提交的工作无关。Honigberg博士报告称，获得美国心脏协会、基因泰克和NHLBI的资助；担任诺华研究药物的现场主要研究者并获得实物供应；以及担任诺华的咨询委员会服务，均与提交的工作无关。未报告其他披露事项。

资金/支持： Mohammadnia博士获得威瑟林基金会（荷兰）的支持。Ezzat先生获得比利时美国教育基金会的支持。Yu博士获得美国国家人类基因组研究所（R00HG012956）的支持。Raghu博士获得美国国家心肺血液研究所（NHLBI；K01HL168231）的支持。Riksen博士获得荷兰心脏基金会与荷兰心血管联盟合作的财团赠款（AtheroNeth；01-001-2024-0601）和荷兰卫生研究与发展组织（ZonMw；09150182410037）的Vici赠款支持。Honigberg博士获得NHLBI（R01HL173028）和美国心脏协会（24RGRSG1275749，25SFRNPCKMS1463898，25SFRNCCKMS1443062）的支持。Cornel博士获得荷兰心血管研究网络（WCN）的支持。

资助者/赞助商的作用： 资助者在研究的设计和实施；数据的收集、管理、分析和解释；手稿的准备、审查或批准；以及决定将手稿提交发表方面没有任何作用。

数据共享声明： 见补充材料2。

【全文结束】