爱尔兰克莱尔郡香农，2026年4月7日 /EINPresswire.com/ — 根据《基因与疾病》期刊发表的新研究，一种能选择性杀死肿瘤细胞而保留健康组织的精准癌症策略可能惠及大多数结直肠癌患者。该研究发现腺瘤性结肠息肉病基因（APC）与乙醛脱氢酶2（ALDH2）之间存在先前未被探索的合成致死相互作用，为这种常见基因突变构建了基因靶向治疗策略。
结直肠癌是全球癌症死亡的第四大原因，APC肿瘤抑制基因在60%以上的病例中发生突变，使其成为该疾病最普遍的遗传驱动因素。尽管突变频率高，直接靶向APC一直极为困难。以南京师范大学科学家为首的研究团队采取了不同策略：不直接靶向APC本身，而是寻找一种伴侣基因——其抑制仅对已丧失APC功能的细胞造成毁灭性后果，同时不伤害正常细胞。
通过在多个合成致死数据库中进行生物信息学筛选，团队确定了线粒体酶ALDH2，该酶有助于中和有毒醛类并清除活性氧（ROS）。关键发现是APC缺陷的癌细胞本就处于升高的氧化应激状态，产生异常高水平的ROS，濒临毒性阈值边缘。
当团队使用双硫仑（一种阻断ALDH2解毒活性的化合物）抑制ALDH2时，该阈值被突破。APC缺陷细胞内的ROS水平骤升，通过ROS/ASK1/JNK信号通路激活级联反应，最终导致程序性细胞死亡。关键在于，APC功能完整的结直肠癌细胞未表现出同等脆弱性——其ALDH2继续有效管理氧化应激，治疗对它们影响甚微。
该效果在多个实验系统中得到验证。在实验室细胞系中，APC缺陷肿瘤细胞经治疗后增殖能力显著降低，出现G0/G1期细胞周期停滞和凋亡急剧增加，并激活BAX、活化caspase-3和PARP1等促死亡蛋白。当双硫仑与铜离子联用（已知可增强该化合物的酶抑制作用）时，效果更为显著。在活体动物模型中，这种组合疗法使肿瘤体积和重量较未治疗对照组大幅减少，而对携带野生型APC的肿瘤无明显治疗效果，证实了该方法的基因型特异性选择性。
该发现将双硫仑重新定位为潜在的精准肿瘤学药物，其应用将直接由患者的突变谱指导。由于APC状态已在结直肠癌诊断中常规评估，确定适用患者无需新建筛查基础设施。但作者强调，严格的临床试验仍必不可少，需解决动物模型与人体药理学之间的重要差异，该策略才能应用于患者。
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