《eNeuro》期刊最新发表的研究表明，大麻中提取的非精神活性成分大麻二酚（CBD）或可减轻阿尔茨海默病相关的脑部炎症。奥古斯塔大学研究团队利用成熟的阿尔茨海默病小鼠模型进行系列实验发现，每日吸入CBD可降低脑内炎症标志物水平，并改善记忆相关行为。这些发现支持CBD可能作为靶向免疫系统的潜在疗法。
阿尔茨海默病是全球最常见的痴呆症类型，影响数百万患者，导致进行性记忆丧失、意识混乱及身体功能衰退。数十年来，研究聚焦于淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结这两大病理特征，但许多科学家认为这些标志物无法完全解释疾病成因。
新兴理论指出，慢性免疫系统功能障碍（尤其是脑部）在阿尔茨海默病发展中起关键作用。在此视角下，炎症不仅是脑损伤的结果，更可能是驱动疾病的核心力量。其中吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）酶和环状GMP-AMP合成酶（cGAS）信号通路是关键环节，它们调控脑部免疫反应并与其他炎性退行性疾病相关。
CBD因抗炎特性受到关注，早期动物实验已显示其可缓解阿尔茨海默病部分症状。但CBD能否直接影响疾病相关免疫通路尚不明确。研究团队旨在验证CBD是否能调节IDO和cGAS活性，从而减轻脑炎症并改善认知功能。
研究负责人、奥古斯塔大学医学院研究副院长巴班教授指出："阿尔茨海默病仍是医学界最紧迫挑战，影响全球数百万家庭，却仍无真正有效的疗法。数十年研究聚焦淀粉样蛋白斑块和tau缠结，但临床试验持续失败表明疾病比单纯蛋白质堆积更复杂。我们团队探索了免疫失调和慢性炎症的新角度，将阿尔茨海默病视为自体炎症疾病——脑免疫系统过度活跃且自我延续。已知具有强效抗炎和免疫调节特性的CBD，为验证这一假说提供了新工具。"
研究使用携带人类基因突变的5xFAD转基因雄性小鼠，这些小鼠会在脑内早期形成激进型淀粉样蛋白斑块。9至12月龄小鼠通过改良吸入器接受为期四周的每日CBD治疗或安慰剂。选择吸入给药因其吸收速度快于口服，能提供更稳定的药物暴露。
研究人员采集脑组织进行影像和免疫细胞分析，重点关注记忆相关且早期受累的内嗅皮层区域，并通过行为测试评估记忆和焦虑样行为变化。采用荧光染色追踪IDO和cGAS在小胶质细胞和星形胶质细胞（脑内主要免疫细胞）中的表达，用流式细胞术测量免疫细胞群及促炎/抗炎细胞因子水平。通过开放场地测试和新物体识别测试评估记忆与探索行为。
治疗四周后，CBD处理组小鼠的小胶质细胞和星形胶质细胞中IDO表达显著降低，表明CBD能改变脑免疫细胞活性。虽无统计学显著差异，但观察到小胶质细胞活性升高与星形胶质细胞活性降低的有利趋势。同时，相同脑区cGAS表达减少，尤其在已表达IDO的细胞中，提示CBD可能影响慢性炎症相关的共享免疫代谢通路。
巴班向PsyPost透露："两大免疫通路的交互程度超出预期。IDO和cGAS虽已知独立促炎，但我们的结果显示它们紧密协同运作。更令人惊讶的是CBD能同时有效调控两者，揭示了脑免疫控制的统一机制。"流式分析还显示CBD组脑内浸润性巨噬细胞减少，促炎细胞因子（干扰素-γ、白介素-1β、肿瘤坏死因子-α）水平下降，抗炎因子白介素-10升高，表明免疫环境从促炎转向平衡状态。
行为测试进一步佐证CBD效果：CBD组小鼠在开放场地测试中更愿探索中心区域（焦虑降低），新物体识别测试中对新物体偏好更强（记忆改善）。生物信息学分析通过蛋白质相互作用数据库发现，CBD可能作用于AKT1、TRPV1和GPR55等靶点，这些分子参与调控免疫反应、代谢及细胞信号传导，并与IDO和cGAS通路相关。
巴班强调："尽管这是临床前研究，但分子和行为改善的幅度令人瞩目。CBD治疗不仅减轻脑炎症，还改善了动物模型的记忆和认知功能，这支持靶向免疫通路可能补充甚至超越传统淀粉样蛋白疗法的观点。"研究提示CBD影响的不仅是症状，更涉及阿尔茨海默病潜在的免疫机制。通过调节IDO和cGAS等通路，CBD或可恢复脑免疫平衡，这与科学界日益认同的"慢性自维持炎症驱动阿尔茨海默病"观点一致。
"阿尔茨海默病可能是自体炎症疾病的观点相当新，2022年才开始受关注，"巴班表示，"本研究首次将IDO和cGAS-STING两大免疫通路确立为炎症关键驱动因素，并首次证明吸入CBD能同时抑制两者。这种将IDO与cGAS关联并发现CBD疗法的双重突破，为超越淀粉样蛋白和tau蛋白的治疗开辟了新方向。"
研究存在局限：仅在小鼠模型中进行，动物实验结果未必适用于人类；仅测试单一剂量和时长；聚焦特定免疫细胞而未涵盖所有相互作用；虽测量cGAS存在，但未评估其下游信号通路。研究人员特别强调CBD非治愈手段，而是可能通过调节免疫系统行为延缓病程。
巴班澄清："CBD并非阿尔茨海默病的'治愈'方案，我们的发现不应被如此解读。我们证实的是机制基础——CBD作为精准免疫调节剂发挥作用。它不抑制免疫系统，而是恢复平衡。这种区别至关重要，表明CBD能以安全且符合生理智能的方式重校免疫活性。"
团队正推进临床试验，已向美国食品药品监督管理局提交申请，计划开展吸入式CBD治疗阿尔茨海默病及其他脑部疾病的研究。同时探索该免疫通路在血管性痴呆和自身免疫疾病中的作用。
"我们的下个目标是将发现转化为临床应用，"巴班解释，"目前向FDA提交的试验性新药申请旨在推进吸入式CBD治疗包括阿尔茨海默病和胶质母细胞瘤在内的脑部疾病。我们还将研究血管性痴呆和自身免疫模型，这些疾病共享相似的炎症通路。最终希望将神经退行性疾病重新定义为免疫失衡疾病，并构建恢复脑稳态而非仅消除症状的疗法。"
该研究《重新思考阿尔茨海默病：利用大麻二酚调控IDO和cGAS通路控制神经炎症》由萨哈尔·埃马米·纳伊尼、比丹·班达里、布雷安娜·希尔等研究人员共同完成。
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