降低胆固醇是降低心脏病风险最有效的方法之一，未来可能实现通过单次基因治疗终身控制胆固醇和甘油三酯水平。
这项希望源于克利夫兰诊所心血管医学部预防心脏病专家卢克·拉芬博士和该部门主席史蒂文·尼森博士领导的最新小型研究。在试验中，15名患者接受了创新性基因治疗。所有患者尽管已使用包括他汀类药物在内的现有药物，仍存在高胆固醇、高甘油三酯或双重问题。他们接受了一次性输注由CRISPR治疗公司设计的基于CRISPR的基因编辑疗法——该公司已有获批的CRISPR疗法用于治疗镰状细胞病和β地中海贫血。由于早期I期试验主要评估基因编辑的安全性并初步验证效果，参与者接受了不同剂量的CRISPR治疗。接受最高剂量的患者在六个月内低密度脂蛋白（LDL，即促进心脏病的"坏胆固醇"）水平较基线下降50%，甘油三酯水平降低55%。
尼森表示："我认为这是重大突破。这是首次有人编辑与胆固醇代谢相关的基因并在同行评审期刊发表结果，效果相当显著。"
该治疗靶向名为ANGPTL3的基因。科学家此前发现，携带该基因突变的人群胆固醇和甘油三酯水平较低，且心脏病发病率下降，未伴随其他健康问题。对于无此突变的人群，研究者推测通过CRISPR切割使该基因失活，可潜在降低血脂水平。克利夫兰团队在首批受试者中观察到这一现象：CRISPR输注包含包裹在脂肪颗粒中的遗传指令包，能定向抵达肝脏胆固醇合成部位；颗粒内含分子剪刀及特异性指令，精准切割ANGPTL3基因。
通过测量血液中该基因编码蛋白水平，研究者证实基因编辑生效。CRISPR治疗公司首席执行官萨马尔特·库尔卡尼表示："我们确认基因敲除减少了ANGPTL3蛋白，且呈良好剂量依赖性——剂量越高，ANGPTL3水平越低。"
研究团队认为该CRISPR疗法相比现有治疗具有多重优势。许多高胆固醇患者依赖他汀类药物，但需每日服药，约半数患者因副作用和依从性问题在一年内停药。另一种强效疗法针对PCSK9基因，虽能降低LDL，但需定期注射且仍面临依从性挑战，且仅作用于胆固醇而无法影响甘油三酯。而ANGPTL3疗法可同步降低两者。
CRISPR治疗公司的动物研究表明，接受基因编辑的猴子血脂水平两年内持续降低；本次人体试验显示患者血脂控制维持六个月以上，公司计划长期随访。（美国食品药品监督管理局建议对CRISPR等基因编辑疗法进行15年跟踪，但不强制要求。）
CRISPR技术虽有望提供单次治愈方案，但也伴随风险。研究罕见遗传性心脏病的Intellia治疗公司因受试者出现严重肝毒性而终止试验。库尔卡尼强调："各公司CRISPR技术路径不同，我们优化了递送系统和基因编辑组件，确保无脱靶编辑——所有编辑仅发生在肝脏且精准定位。"
本次试验中一名参与者在治疗六个月后死亡，但尼森指出该患者患有晚期动脉粥样硬化，"无人认为死亡与治疗相关。但需保持警惕：结果虽鼓舞人心，仍需在更大人群验证。"
库尔卡尼与研究医生均认为，未来更广泛高血脂人群可能受益。当前研究聚焦难治性患者，但单次基因编辑有望扩展至普通人群，帮助控制血脂并预防心脏病事件。拉芬表示："对于30-40岁有严重冠心病家族史者，50%患者会停用他汀类预防药物。若存在终身降胆固醇的单次疗法，将是理想方案。"
库尔卡尼透露，公司计划推进更大规模II期试验，初期针对现有降脂疗法无效者，最终探索该疗法作为高风险无症状人群的心脏病预防手段。"若问20年后图景，我预见30岁高风险人群将接受基因编辑以避免未来心脏病，无需等到50岁心梗才治疗。尖端CRISPR技术应成为一线防御。"
若后续试验结果同样积极，血脂调控基因疗法将不再遥远。尼森强调："我对永久修复该基因并改变血脂的能力难掩激动。现有大量患者无法充分治疗，若实现单次干预，人类将获得终身受益。"
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