在英国，曾发生一起案例：一种名为TGN1412的在研免疫疗法在给人体用药数小时内引发细胞因子风暴，导致多器官衰竭。另一个例子是中风候选药物Aptiganel，它在动物实验中效果显著，但在人体中因出现幻觉和镇静等副作用而被终止。尽管在临床前测试中被认为安全的药物在人体临床试验中也可能致命，现有一种基于机器学习的技术被开发出来，用于学习这些差异，并在临床试验前预先识别潜在危险药物。
由韩国浦项科技大学(POSTECH)生命科学系及人工智能研究生院的金尚国教授领导的研究团队，联合生命科学系的朴玟昱博士、宋宇民先生以及人工智能研究生院的安贤洙先生，开发了一种利用机器学习预测人体药物副作用的技术。该研究近期在线发表于国际医学期刊《eBioMedicine》。
在新药开发过程中，那些通过临床前试验的药物常在人体中表现出意外的毒性。这一问题源于人类与动物之间生物反应的差异。例如，巧克力对人类通常安全，但对狗有毒。同样，在小鼠中安全的药物并不一定意味着对人类安全。迄今为止，这种“跨物种差异”一直是新药开发失败的主要原因。
研究团队聚焦于“基因型-表型差异(GPD)”，即细胞、小鼠和人类之间的生物学差异。他们分析了药物靶向基因在人类和临床前模型中功能差异，重点关注三个关键因素：第一，基因扰动对生存的影响（必需性）；第二，不同组织中的基因表达模式；第三，生物网络内基因的连接性。
使用434种有害药物和790种获批药物数据进行的验证显示，GPD特征与人类中毒性导致的药物失败显著相关。相比仅依赖药物化学数据，预测能力显著提升，曲线下面积(AUPRC)从0.35提高到0.63，曲线下面积(AUROC)从0.50提高到0.75。所开发的AI模型相比现有最先进模型展现出更优的预测性能。
此外，该模型在“时间序列验证”中展示了实用性，可提醒用户注意因毒性面临市场撤回的药物。在仅使用1991年之前药物数据训练预测模型后，它准确预测了1991年后预期被撤市的药物，准确率达95%。
本研究的意义在于通过量化细胞、临床前动物模型和人类之间的生物学差异，弥合了临床前试验与临床试验之间的“转化鸿沟”。制药公司可通过在临床试验前筛选出高风险候选药物来降低开发成本和时间，同时提高患者安全性。随着更多相关数据和注释的积累，该模型的有效性有望进一步提升。
金尚国教授表示：“这是首次尝试将基因型-表型关系差异纳入药物毒性预测。我们的框架能够早期识别临床开发中的高风险药物。”他补充道：“该方法有望降低开发成本、提高患者安全性并增加治疗获批的成功率。”共同第一作者朴玟昱博士和宋宇民先生表示：“以人为中心的毒性预测模型将成为新药开发中非常实用的工具。我们预计制药公司能够在临床前阶段提前筛选出高风险药物，从而提高开发效率。”
本研究由韩国科学技术信息通信部(MSIT)资助的国家研究基金会(NRF)、医疗器械创新中心及合成生物学人力资源开发计划支持。
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