sortilin缺失或apoE4存在使神经元线粒体对长链脂肪酸输入抑制不敏感。
奥胡斯大学（Aarhus University）研究人员揭示了APOE4基因为何显著增加阿尔茨海默病患病风险——这一重大突破为潜在治疗指明方向。该研究同时首次证实，脑细胞会随着年龄增长改变其"能量来源"。相关发现已发表于《自然·代谢》期刊。
奥胡斯大学生物医学系教授托马斯·维洛（Thomas Willnow）表示："随着年龄增长，我们的脑细胞逐渐丧失高效利用葡萄糖产生能量的能力——这是维持大脑健康的关键机制。最新研究首次证明，这些细胞能够转而依靠脂质维持生存。"
"衰老大脑中葡萄糖利用能力下降，迫使神经元转而使用其他能量来源。我们的研究现已证实，这种替代能源正是脂质，"维洛解释道。
该研究为理解阿尔茨海默病的年龄相关发病机制提供了新视角，尤其阐明了特定"阿尔茨海默病基因"APOE4为何显著增加患病风险。其根本原因在于：当正常葡萄糖供应减少时，APOE4会阻碍神经元利用替代能源——脂质。
"通过转基因小鼠模型和干细胞衍生的人脑细胞模型，我们发现APOE4使神经元燃烧脂质产生能量的通路失效，因为这种APOE变异体会阻断神经元表面必需的脂质摄取受体，"维洛解释道。
全球约1.63亿人携带两份该基因拷贝——演员克里斯·海姆斯沃斯（Chris Hemsworth）近期公开自己携带该变异体后引发广泛关注。但维洛指出，此前学界始终未能明确APOE基因这种变异体为何带来如此高的阿尔茨海默病风险。
"研究表明，大脑高度依赖随年龄增长从葡萄糖向脂质的能量转换能力。因此，APOE4基因变异体携带者——其转换能力似乎受到抑制——自然面临高得多的风险。"
维洛同时提醒携带者无需恐慌。研究结果既带来希望，也为未来可能的治疗方案指明方向。
"首先，携带该基因仅增加风险并不等于必然患病。我们都能做到的是保持健康生活方式，因为健康的身体在很大程度上意味着健康的大脑。尽管尚未在患者中得到验证，但我们的数据表明：为细胞提供更多健康脂质——特别是植物油或鱼油中的多不饱和脂肪酸——可能有助改善。即使功能受损的细胞在获得更多燃料后也会表现更好。"
维洛表示，可能现有药物就能解决问题。
"既然我们已知晓大脑健康衰退的原因，就能着手研究如何预防或延缓这一过程。市场上已有专门针对身体脂质利用能力的药物——其中某些或许可用于阿尔茨海默病的治疗甚至预防。我对此持高度乐观态度。"
重新利用现有药物是新疗法研发的常见策略，因为药物仅获批用于其经过研究和测试的特定疾病，但许多药物对其他病症也可能有效。然而，新用途获批需要严格的试验验证，这正是维洛团队当前的研究重点。
"我们需要概念验证，有望通过干细胞衍生的人体细胞模型实现。若限制其葡萄糖供应但通过增强脂质利用能力触发其存活机制，我们便可能获得——即便不是治愈方案——至少是阿尔茨海默病的一种治疗形式，"他表示。
更多信息：安娜·K·格雷达（Anna K. Greda）等，《sortilin与载脂蛋白E3的相互作用使神经元能够利用长链脂肪酸作为替代代谢燃料》，《自然·代谢》(2025)。
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