约翰斯·霍普金斯医学院的最新研究表明，胆绿素还原酶A（BVRA）这种酶在神经元中直接发挥保护作用，抵御氧化应激，且独立于其产生黄色色素胆红素的作用。在这项针对基因工程小鼠的研究中，科学家表示，BVRA通过调节另一种关键蛋白NRF2来保护脑细胞免受氧化应激（氧化剂和保护细胞的抗氧化剂之间的不平衡）的损害，NRF2负责调节细胞中保护性蛋白和抗氧化剂的水平。氧化应激是包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病的标志。
描述这项研究的报告发表在《美国国家科学院院刊》上。
"我们的研究确定了BVRA作为细胞防御中的关键参与者，对衰老、认知和神经退行性变具有深远影响，"领导这项研究的约翰斯·霍普金斯大学医学院药理学、精神病学和神经科学副教授Bindu Paul硕士、博士说。
"BVRA的这一作用可能成为药物靶点，以减缓阿尔茨海默病等神经退行性疾病的进展，"共同通讯作者、神经科学、药理学和精神病学杰出服务教授Solomon H. Snyder医学博士说。
这项新研究建立在约翰斯·霍普金斯大学之前发表在《细胞化学生物学》上的工作基础上，该研究阐明了胆红素如何在小鼠大脑中作为抗氧化剂发挥作用。最近，在《科学》杂志上发表的一份报告表明，这种色素可以保护小鼠免受疟疾最严重的影响。在最近的研究中，科学家首先对小鼠进行了基因工程改造，使其缺乏产生BVRA和NRF2蛋白的基因。然而，这些小鼠均未能存活，表明这两种蛋白可能存在重要相互作用。
接下来，在仅缺乏BVRA的基因工程小鼠中，科学家表示NRF2功能失调，其靶基因产生的抗氧化剂减少。在细胞培养中，研究团队进一步证明BVRA和NRF2物理结合，并在此过程中调节保护脑细胞的基因。这两种蛋白调节的基因包括参与氧气运输、免疫信号传导和细胞"动力源"线粒体最佳功能的基因。
重要的是，这种功能不需要BVRA产生胆红素。随后，科学家团队生成了无法产生胆红素的BVRA突变体。科学家表示，这些突变体保留了调节NRF2的能力，并在小鼠中保护了神经元。
"这项工作表明，BVRA不仅产生胆红素，实际上是帮助保护神经元免受损伤的关键细胞过程的分子整合器，"第一作者、哈佛医学院和马萨诸塞州总医院的医师Chirag Vasavda医学博士、博士说，他在约翰斯·霍普金斯大学攻读医学博士/博士学位期间进行了这项研究。
"这项工作突显了机制发现的长期价值，"论文共同第一作者、研究生Ruchita Kothari说。
"我们的研究确定了BVRA的一个重要非经典作用，它在神经元信号传导中发挥关键作用，可能被用于治疗益处，"Paul说。
Paul表示，在未来的实验中，她计划评估BVRA和NRF2连接在阿尔茨海默病小鼠模型中如何出错。
约翰斯·霍普金斯大学的研究人员表示，这项研究是多个机构的科学家团队持续多年的努力成果，整合了神经科学、生物化学、基因组学和临床医学的专业知识。
"我们的努力凸显了长期科学投资所推动的多学科合作在应对复杂生物挑战方面的力量，"Paul说。
更多信息：Chirag Vasavda等，胆绿素还原酶A是保护性NRF2信号的主要决定因素，《美国国家科学院院刊》（2025）。DOI: 10.1073/pnas.2513120122
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