曲贝替定是一种海洋来源的烷化化疗药物，通过与鸟嘌呤残基结合在DNA小沟中形成加合物，导致链断裂、细胞周期停滞和细胞凋亡1。该药物已获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗软组织肉瘤，特别是对蒽环类药物治疗失败的不可切除或转移性脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤患者2。恶心、呕吐和疲劳是曲贝替定的常见副作用，但也有更严重的不良反应发生，如肝毒性、横纹肌溶解和心脏毒性。本文描述了一例转移性脂肪肉瘤患者疑似由曲贝替定引起的冠状动脉痉挛导致的非阻塞性冠状动脉心肌梗死(MINOCA)病例。
要点信息
- 曲贝替定可能导致冠状动脉痉挛，即使在没有显著心脏病史的患者中也可能引起MINOCA。
- 早期识别这种心血管不良事件具有临床意义，因为在化疗前使用钙通道阻滞剂和硝酸盐可能预防复发，使既往化疗药物治疗失败的转移性脂肪肉瘤患者能够安全继续使用曲贝替定。
病史呈现
一名58岁男性患者出现持续14小时的胸痛不适，放射至下颌和左肩，伴有呼吸困难、咳嗽、腿部肿胀和盗汗。症状始于试图排便时，并在行走时加重，促使患者前往急诊室。来医院前，他自行服用了6片阿司匹林(81 mg)。生命体征稳定，体格检查显示双侧小腿1+水肿。
既往病史
患者病史包括右腿黏液样脂肪肉瘤转移至T10椎体，每3周接受一次曲贝替定治疗（第二周期在就诊前5天），III级肥胖，阻塞性睡眠呼吸暂停需夜间持续气道正压通气，甲状腺功能减退，肺结节病和烟草使用史。他的第一周期曲贝替定治疗未出现并发症。
检查
相关实验室数据包括高敏心肌肌钙蛋白I(hs-cTnI)峰值593 ng/L，B型钠尿肽233 pg/mL，D-二聚体749 ng/mL。心电图(ECG)显示窦性心律正常（图1）。经胸超声心动图显示射血分数65%，左心房轻度扩张，室壁运动正常，心脏瓣膜基本正常。胸部CT肺动脉栓塞检查未见急性异常。患者开始接受肝素静脉滴注，并送至心脏导管室。冠状动脉造影显示轻度非阻塞性冠状动脉疾病，左前降支存在轻度管腔不规则（图2），左心室舒张末压20 mm Hg。
鉴别诊断
鉴于症状特点（如放射性胸痛不适、呼吸困难）、近期开始曲贝替定治疗以及肌钙蛋白升高但心电图和血管造影结果无明显异常，优先考虑的两个鉴别诊断包括MINOCA和心肌损伤。
治疗
患者次日出院，给予每日81 mg阿司匹林、每日12.5 mg琥珀酸美托洛尔（可能用于微血管疾病）和每日30 mg单硝酸异山梨酯。他选择在2个月后接受第三周期化疗，在输注后2天出现胸痛和下颌麻木，从睡眠中醒来。疼痛最初对舌下硝酸甘油有反应，但几小时后复发，促使再次急诊就诊。到达时患者无症状，但报告在曲贝替定第三周期后出现过几次类似发作。重复实验室检查显示hs-cTnI 21 ng/L，D-二聚体678 ng/mL（在活动性癌症背景下）。重复心电图和胸部CT再次正常，患者出院回家。
5天后，患者作为门诊患者接受心脏肿瘤学评估。除了继续家庭美托洛尔外，他开始接受一种方案，包括氨氯地平2.5 mg和加量的单硝酸异山梨酯60 mg，每日一次，均在后续化疗周期前2天开始，并持续额外5天（总计1周）。同时停止了阿司匹林。
结果与随访
2个月后，患者接受了曲贝替定第四周期治疗。在一个月后肿瘤科就诊评估时，他报告自该周期以来未再出现胸痛不适或其他令人担忧的心脏症状。
在接下来的几个月内，他接受了右大腿上截肢术和T10椎体切除术。组织病理学诊断与治疗后的黏液样脂肪肉瘤一致。
讨论
与曲贝替定相关的总体心血管不良事件(CAEs)风险通常较低，范围从心率和心律紊乱（如窦性心动过速、房性心律失常）到更严重的并发症，如急性心力衰竭加重、心肌梗死和心脏骤停3,4。早期I-II期临床试验显示CAEs发生率为1.4%至1.8%（主要是心律失常、心动过速和心悸），但最近的一项系统综述估计发生率为3.4%，其中心力衰竭的发生率与心律失常和心电图异常相当3,4。CAEs风险在有既往心血管病史、使用心脏药物和年龄超过65岁的患者中更高5。有一例报告显示曲贝替定后几天内出现暴发性心肌细胞毒性损伤，高敏肌钙蛋白峰值水平高（37,993 ng/L），单形性室性心动过速，以及经活检证实的药物诱导心肌毒性，表现为细胞质空泡，尽管这发生在多器官衰竭背景下6。先前的蒽环类药物暴露也可能增加曲贝替定相关CAEs的风险，因为蒽环类药物通过拓扑异构酶2β抑制和活性氧生成具有心脏毒性7。鉴于许多患者在蒽环类药物治疗失败后开始使用曲贝替定，必须警惕接受曲贝替定的患者可能出现CAEs，包括那些没有显著既往心脏病史的患者。
本例为新辅助治疗目的使用曲贝替定，患者在4个周期后对原发和转移病灶均达到治疗反应，但第2和第3周期出现了放射性胸痛不适，其中第一次被诊断为MINOCA（图3）。这些发作发生在曲贝替定输注后2至5天。鉴于症状出现时间和特点、心电图正常但肌钙蛋白显著升高、冠状动脉造影显示轻度非阻塞性冠状动脉疾病，以及氨氯地平和单硝酸异山梨酯预处理后症状完全缓解，该患者的MINOCA很可能是由曲贝替定引起的冠状动脉痉挛，据我们所知，这是文献中首例与曲贝替定相关的报道。患者在第2周期后符合第四版心肌梗死通用定义的标准，并且在第3周期后似乎经历了复发性血管痉挛发作，但由于自发缓解，无需住院治疗。
MINOCA的病理生理学是异质性的，包括动脉粥样硬化原因（如斑块破裂）以及非动脉粥样硬化和混合病因（如心外膜冠状动脉痉挛、冠状动脉微血管功能障碍、冠状动脉血栓栓塞、自发性冠状动脉夹层）8。诊断检查因病因而异（如斑块破裂和冠状动脉栓塞使用血管造影和血管内成像，微血管功能障碍进行功能评估，以及使用冠状动脉血管扩张剂进行症状调节以诊断心外膜痉挛）8。最近的一项贝叶斯荟萃分析调查了超过12,000名MINOCA患者的二级预防药物治疗，报告显示他汀类药物显著降低全因死亡率（风险比：0.61，贝叶斯因子：32.20），肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂显著降低主要CAEs（风险比：0.74，贝叶斯因子：8.98），但β受体阻滞剂和双重抗血小板治疗的预后证据中性9。表1概述了各种药物治疗在MINOCA中的作用。
2023年美国心脏病学会/美国心脏协会指南推荐钙通道阻滞剂(CCBs)和长效硝酸盐分别作为心外膜痉挛引起的血管痉挛性心绞痛的一线和二线治疗10。与微血管心绞痛不同（β受体阻滞剂为一线治疗），血管痉挛性心绞痛在β受体阻滞剂暴露下可能恶化，这是由于未受拮抗的α受体活性。接受曲贝替定治疗且出现胸痛不适或MINOCA的患者可能从这种独特的预处理策略中获益，即在化疗输注前几天开始使用CCBs和长效硝酸盐药物，以预防复发性血管痉挛并发症10。这种方法可能使先前蒽环类药物治疗失败的患者能够继续使用曲贝替定，否则他们可能无法继续治疗。
选择氨氯地平作为该方案的CCB成分，是因为其持续时间和半衰期比该类别中的其他药物更长。氨氯地平的终末消除半衰期为30至50天，每日一次给药后7至8天达到稳态血浆水平，而硝苯地平的缓释片消除半衰期仅为7小时，即释胶囊仅为2小时，增加了需要多次每日给药的需求2。上述氨氯地平2.5 mg和单硝酸异山梨酯60 mg的方案可根据患者症状和治疗反应进行个体化调整。例如，这些药物可在输注前后进行剂量上调（例如，分别为10 mg和120 mg），以达到足够的症状控制。因此，硝苯地平可作为此临床环境中冠状动脉痉挛的替代药物。
缺血症状与曲贝替定给药的时间关系凸显了对延迟性血管痉挛事件需要更高的临床认识，特别是在输注后第一周内。由于在急性发作期间通常不进行激发试验和高级心脏成像，密切关注症状出现时间和在治疗周期间的可重复性可能为血管痉挛机制提供重要线索，并有助于识别可能受益于更密切监测或早期转诊进行冠状动脉功能评估的患者。
结论
本报告描述了一例疑似冠状动脉痉挛引起的曲贝替定相关MINOCA的独特病例。通过氨氯地平和单硝酸异山梨酯预处理，成功缓解了反复发作。添加用于血管痉挛性心绞痛的硝酸盐和非硝酸盐治疗后症状缓解，支持心外膜痉挛是本例MINOCA的病因。曲贝替定引起急性心肌细胞损伤的机制值得进一步研究。
缩写和首字母缩略词
CAE = 心血管不良事件
CCB = 钙通道阻滞剂
ECG = 心电图
hs-cTnI = 高敏心肌肌钙蛋白I
MINOCA = 非阻塞性冠状动脉心肌梗死
【全文结束】
