定期活动打断久坐对使用混合闭环胰岛素系统的1型糖尿病成人血糖管理和血管功能的影响：一项随机交叉试验方案 - 心脑血管

摘要

久坐行为与1型糖尿病(T1D)患者的心血管疾病风险和全因死亡率增加相关。近期研究表明，在使用多次每日胰岛素注射或持续皮下胰岛素输注的T1D患者中，用低强度活动打断长时间坐姿可急性改善糖代谢管理。然而，对于使用混合闭环(HCL)胰岛素系统的T1D患者，通过低强度步行打断坐姿对血糖的急性影响尚未得到研究。本研究的主要目的是调查在使用HCL系统的T1D个体中，通过每30分钟进行3分钟低强度步行活动打断7小时坐姿对血糖管理的影响。将有24名使用HCL系统的T1D成人参与本随机交叉试验。一种条件要求连续坐7小时(久坐)，而另一种条件要求每30分钟进行3分钟低强度步行打断7小时坐姿(活动打断)。在两种条件下，将全程记录组织间液葡萄糖浓度(通过CGM)和胰岛素给药(通过HCL)。此外，还将测量基线和实验后的外周血管功能(通过血流介导舒张)和脑血管功能(通过CO₂反应性)。数据将使用配对t检验和方差分析进行分析。该试验已获得英国伦敦城市与东部研究伦理委员会(25/PR/0098)的批准。研究结果将通过同行评审期刊和国内外科学会议进行传播。试验注册号：ISRCTN56375691。

本主题已知内容

久坐行为增加了1型糖尿病(T1D)患者的全因死亡率风险，血糖管理不佳被认为是这一风险增加的关键因素。与通过多次每日注射(MDI)或持续皮下胰岛素输注(CSII)给药相比，混合闭环(HCL)系统已被证明可改善成人患者的血糖管理。最近的研究已经证明了通过频繁低强度活动打断坐姿对血糖"达标时间范围"(TIR)的有效性。然而，打断坐姿对使用HCL系统人群TIR的潜在益处尚未得到研究。

本研究新增内容

尽管糖尿病技术的最新进展(即HCL系统)改善了血糖管理，但研究尚未评估在使用HCL系统人群中打断坐姿的血糖效应。本研究将是首个直接评估在使用HCL系统人群中打断坐姿的血糖益处的研究，旨在确定频繁、短暂的低强度活动是否能提供额外的有意义的血糖改善。此外，本研究将是首个评估在T1D患者中，打断坐姿对周围和脑血管功能潜在变化的研究。

本研究对研究、实践或政策的可能影响

如果本研究发现打断坐姿可以改善使用HCL系统的T1D患者的血糖管理和/或血管功能，这将表明频繁、短暂的低强度身体活动可以为那些使用HCL系统已经获得改善的血糖管理提供额外的心血管和健康益处。

引言

背景

长期暴露于高血糖和血糖变异性与1型糖尿病(T1D)患者的心血管疾病(CVD)风险增加相关。最新证据表明，长时间的久坐行为与HbA1c水平升高相关，进而可能导致CVD风险增加。久坐行为被定义为"任何以≤1.5代谢当量的能量消耗为特征的清醒行为，包括坐姿、斜倚或躺卧姿势"，其中长时间坐姿是最常见的形式。事实上，T1D患者中长时间坐姿更为普遍，并且已被独立证实与T1D患者心血管事件和全因死亡率风险增加相关。

鉴于T1D中CVD的早期发作和高患病率，人们对可以改善血糖管理和代谢健康的可改变生活方式行为越来越感兴趣。虽然有强有力的证据表明运动可以改善T1D患者的心血管健康，但结构化运动可能由于低血糖恐惧、基础体能水平低和时间限制等障碍而具有挑战性。因此，人们对结构化运动之外的替代性实用和易行策略越来越感兴趣，这些策略可以打断久坐时间并改善T1D患者的血糖管理。

除血糖管理外，血管功能障碍是T1D的早期和普遍特征，它独立于传统心血管风险因素发生，并且本身预示着CVD风险增加。值得注意的是，久坐行为会急性损害血管功能，而在其他高风险人群中，用短暂活动打断久坐时间已被证明可以减轻或逆转这些损害。在使用混合闭环(HCL)系统的T1D个体中是否观察到类似益处，尚未得到研究。

在T1D中减少长时间久坐行为的一种有前景的方法是将短暂、频繁的低强度身体活动纳入日常活动中。Campbell等人报告称，在T1D成人中，与不间断坐姿相比，每30分钟进行3分钟自选速度步行打断7小时坐姿，可使随后48小时内的血糖达标时间范围(TIR; 3.9-10.0 mmol/L)增加13.7%，并减少血糖变异性7.8%。与结构化运动相比，这些活动打断所需时间承诺最小，不需要特殊设备或设施，并且可以相对容易地整合到日常活动中，从而可能提高依从性。这些益处是否适用于现实自由生活环境仍有待确定，但目前正由我们的团队进行研究(EXTOD-Active RCT)。

先前在T1D中的研究收集了使用多次每日注射(MDI)或持续皮下胰岛素输注(CSII)管理糖尿病的个体数据，但尚不清楚在使用新开发的HCL系统的个体中是否能观察到益处。HCL系统，也称为自动胰岛素输送系统或"人工胰腺"，根据持续血糖监测(CGM)数据实时自动调整速效胰岛素输送，与MDI或CSII相比，已被证明可改善血糖结果。在英国，HCL系统已纳入国家健康与护理卓越研究所(NICE)指南，建议将其用于大多数T1D患者以支持最佳血糖管理。由于HCL系统已经旨在优化TIR，与使用MDI或CSII的参与者相比，打断坐姿对血糖管理的益处可能较小。然而，这一点仍有待确定。

本研究将调查打断长时间坐姿对使用HCL系统的T1D个体的糖代谢管理和血管功能的急性影响。我们假设，与不间断坐姿相比，用活动打断坐姿将急性改善血糖管理和增强外周和脑血管功能。

研究目标

本研究的主要目标是调查在使用HCL系统的T1D成人中，通过每30分钟进行3分钟自选速度步行活动打断7小时长时间坐姿(久坐)对血糖TIR的影响。

本研究的次要目标包括调查计划的活动打断对额外血糖指标(如最新共识所述)、外周和脑血管功能和血流量、胰岛素剂量、炎症血清标志物和血压的影响。目标、结果指标和具体评估时间点如表1所示。

方法和分析

试验设计

本研究将使用随机交叉设计，参与者将完成两个实验条件，每个条件持续7小时，中间至少间隔4天。一种条件将要求参与者连续坐7小时(久坐)，而另一种条件将要求参与者每30分钟进行3分钟自选速度步行打断7小时坐姿(活动打断)。当前方案改编自Campbell等人先前描述的方案。

试验方案遵循干预试验建议和干预描述模板(TIDieR)复制指南。

研究设置和招募计划

将在18个月内招募24名成年男性和女性T1D患者，试验将于2027年7月结束(最后一名参与者最后数据收集)。测试将在伯明翰大学运动、锻炼和康复科学学院、利物浦约翰摩尔大学运动与锻炼科学研究所和曼彻斯特城市大学运动与锻炼科学系的实验室进行。

基于相关纳入/排除标准的针对性招募将使用：

临床数据库搜索，以及随后从伯明翰伊丽莎白女王医院向当前使用HCL系统的T1D患者发送招募信。
向"研究面向未来"同意接近数据库中的志愿者发送电子邮件。
在糖尿病英国网站通过"参与研究"门户发布广告。
在突破性T1D网站通过"T1D研究研究"页面发布广告。
通过糖尿病支持小组发布广告。
通过社交媒体(如Facebook、LinkedIn)发布广告。
伯明翰大学、利物浦约翰摩尔大学、曼彻斯特城市大学的教职员工和学生：通过校园周围广告和内部电子邮件。

感兴趣的潜在参与者将被邀请通过电子邮件联系研究团队以获取参与者信息表。

入选标准

纳入标准

诊断为T1D超过3年。
年龄18-66岁。
使用HCL系统。

排除标准

怀孕或计划怀孕。
分娩后<6个月或停止哺乳<1个月前招募。
被诊断为脑血管或心血管疾病。
有严重不受控制的高血糖病史(HbA1c>85 mmol/L)。
过去3个月内有需要第三方协助的严重低血糖史。
实验室访问前2周内有急性疾病或感染(如感冒、流感、COVID)。
有妨碍无辅助步行的肌肉骨骼损伤或身体障碍。

研究时间线

实验前阶段

研究团队成员将在初始电话/视频通话中评估潜在参与者的资格。那些符合研究资格标准并仍有兴趣加入研究的人将被邀请使用eSignature软件DropBox Sign提供知情同意。如果提供了知情同意，参与者将完成一份研究特定的在线问卷(通过Microsoft Forms)，询问他们的年龄、性别、种族、身高、体重、病史(包括怀孕、更年期阶段(绝经前、围绝经期或绝经后)、更年期相关药物使用(如激素替代疗法)和避孕)、最近的HbA1c和糖尿病史(T1D持续时间、过去3个月内的低血糖事件)。除了研究特定问卷外，在第一次实验室访问前7天，参与者将被要求完成短表国际体力活动问卷(IPAQ)。

然后，参与者将收到初始化的activPAL4体力活动监测器(PAL Technologies，格拉斯哥，英国)以及书面说明和图表，详细说明根据制造商指南在大腿前中线的正确放置位置。研究团队成员还将通过电话或视频通话联系参与者，以确认监测器的正确放置。他们将被要求在每次实验室访问前48小时和访问后48小时佩戴监测器。参与者还将被要求使用移动应用程序(MyFitnessPal)记录每次实验室访问前48小时和访问后48小时的饮食。将启动参与者自己的CGM和HCL系统的数据共享，以便可以访问和下载每位参与者的组织间液葡萄糖和胰岛素数据。为了控制激素波动，绝经前女性参与者将在其月经周期的早期卵泡期进行测试。对于围绝经期参与者，由于周期不规则可能无法精确定位周期阶段，将在方便的时间安排测试，并记录自我报告的周期信息和激素相关药物使用情况。

两种试验条件的顺序将使用计算机生成的随机分配序列(www.randomization.com)进行随机化和反平衡。由于研究的性质，无法对参与者或研究人员进行盲法处理。但是，参与者和研究人员将在第一次试验的早晨之前对实验条件顺序保持盲态。数据的分析和解释也将保持盲态。图1显示了研究的示意图概述。

实验阶段

在每次试验的06:00时，将指示参与者在被电话联系以确认其葡萄糖水平在3.9-10.0 mmol/L范围内之前摄入标准化早餐。如果血糖浓度不在该范围内，或者参与者在过去24小时内经历过一次或多次持续(>90分钟)高血糖(葡萄糖读数>10 mmol/L)或持续(>30分钟)低血糖(葡萄糖读数<3.9 mmol/L)事件，则将重新安排试验。将要求参与者在07:30时之前到达实验室(避免步行或骑自行车)。到达后，参与者将测量身高和体重，然后被要求仰卧——这将开始60分钟的"稳态"基线评估期(08:00时)。在接下来的60分钟内，将在安静、光线昏暗、温度控制(22°C-25°C)的房间中评估外周和脑血管功能，以及血液采样和血压，该房间位于参与者将在每次试验中坐的工位旁边。基线评估后，参与者将坐在工位的直背椅上，准备开始干预(09:00时)。坐姿时，鼓励参与者将脚平放在地上，双腿不交叉。允许下肢运动和上厕所，以复制自由生活条件。参与者可以访问互联网，并可以工作、阅读等。将随意提供水。在12:30时，将提供标准化午餐。除非需要治疗低血糖(血糖<3.9 mmol/L)，否则午餐前后将限制食物摄入。将每隔1.75小时测量一次坐姿静息血压，全天共测量五次。

在活动打断条件下，参与者将每30分钟打断坐姿，进行监督下的3分钟自选速度步行活动。步行将被规定为低强度，并安排每30分钟进行一次，第一次活动打断从09:30时开始，最后一次在16:03时结束。在久坐条件下，参与者将在监督下连续坐7小时。

每次7小时条件完成后，参与者将再次仰卧以开始后测试测量。完成这些测量后，参与者将被允许离开实验室(17:00时)。每个人将继续佩戴其体力活动监测器，并在额外48小时内记录其饮食。离开实验室后，将指示参与者在19:00时摄入标准化晚餐。两种条件之间将至少间隔4天。图2显示了与测量和时间点相关的实验室访问。

饮食和胰岛素管理的标准化

对于每种条件，参与者将收到四种标准化的混合宏量营养素餐，设计为满足基于Schofield方程(身体活动水平=1.5)的总估计能量需求，早餐、午餐和晚餐各提供总能量的33.3%。餐食将按总热量的百分比匹配宏量营养素含量。条件前晚餐和早餐将通过配送服务在每次实验室访问前的几天预先包装并送至家中，并提供何时摄入每餐的说明。将向参与者提供每餐的碳水化合物含量，他们将使用泵的推注计算器对所有餐食进行推注，推注时间将在访问之间复制。

结果指标

血糖(通过持续血糖监测的组织间液葡萄糖)

参与者将在研究期间继续使用与其HCL系统兼容的自己临床上批准的CGM设备。这包括但不限于Abbott FreeStyle Libre (2+或3)(Abbott Diabetes Care，英国)、Dexcom (G6或G7)(Dexcom，美国加利福尼亚州圣迭戈)或Medtronic (Guardian 3或4)(Medtronic，美国加利福尼亚州北岭)设备。试验期将安排在新传感器插入并初始化时开始。研究团队将使用各自设备的在线数据共享平台请求访问参与者的葡萄糖报告，这将使研究团队能够使用专有软件(LibreView、Dexcom Clarity、Glooko、CareLink)访问葡萄糖数据。如果无法通过平台访问葡萄糖数据，将要求参与者直接提供下载的葡萄糖数据报告或日志。将在第一次实验室访问前48小时和最后一次访问后48小时访问葡萄糖数据。此后，研究团队将下载数据并停止使用远程数据共享链接。

胰岛素(胰岛素泵)

参与者将在研究期间继续使用自己的HCL胰岛素泵。这包括但不限于Medtronic 780G、Tandem T:Slim(Tandem Diabetes Care，美国加利福尼亚州圣迭戈)、Dana Diabecare RS、Dana-I(Sooil Development Co，韩国首尔)、Ypsopump(Ypsomed AG，瑞士伯尔尼)或Omnipod 5(Insulet Corporation，美国马萨诸塞州阿克顿)泵。研究团队将使用各自设备的在线数据共享平台请求访问参与者的胰岛素数据；这将使研究团队能够使用专有软件(CareLink、Tandem Source、Dana Manager、Glooko)查看和下载当前和历史胰岛素数据。将获取基础、推注胰岛素输注单位的数据。将在第一次实验室访问前48小时和最后一次访问后48小时访问胰岛素数据。如果无法通过平台访问胰岛素数据，将要求参与者直接提供基础和推注胰岛素单位的下载报告或日志。试验后，研究团队将下载数据并停止使用远程数据共享链接。

外周血管功能(股浅动脉血流介导舒张和血流量)

外周导管动脉如股浅动脉主要由一氧化氮介导，因此反映内皮依赖性血管功能。快速充气和放气气动袖带(Moor Instruments，英国埃克塞特)将放置在右腿膝盖关节远端(距髌骨2-3厘米)。经过20分钟仰卧休息后，将使用10-MHz多频线性阵列探头与高分辨率双功能超声(Terason t3300，Teratech，美国马萨诸塞州伯灵顿)一起定位股浅动脉。获得动脉的最佳图像后，超声换能器将保持在测量位置，数据将使用视频捕获设备(Cardiovascular Suite，Quipu S.r.l.，意大利比萨)记录到笔记本电脑上。最初将测量1分钟的连续静息血管直径和血流速度，以捕获基线测量值。然后将袖带充气(~220 mmHg)5分钟，之后袖带将放气(<2秒)，血流将恢复；超声记录将继续5分钟，以评估放气后的动脉直径和峰值血流速度。探头的放置将在第一次扫描中标记和记录，并在第二次扫描中复制。将捕获和保存记录，以便使用边缘检测和壁跟踪软件(Cardiovascular Suite)进行离线分析。所有文件图像将由同一名经过培训的研究人员分析。峰值动脉直径将定义为放气后最大的直径。FMD反应将计算为放气后动脉直径相对于充气前基线(记录1分钟期间的平均直径)的最大百分比变化。血流量将通过横截面积×60(将mL/s转换为mL/min)计算。剪切率将计算为平均血流速度的四倍除以血管直径(s⁻¹)。为确保三个数据收集点(伯明翰大学、利物浦约翰摩尔大学、曼彻斯特城市大学)的评估一致性，所有FMD测量将由同一名经过培训的研究人员(JGJ)使用相同的超声设备(Terason t3300，Teratech，美国马萨诸塞州伯灵顿)在每个地点进行。

静息脑血流量(颈总动脉和颈内动脉)

先前研究表明，75%的全局脑血流量由颈内动脉(ICA)提供。为了评估脑血流量，参与者在FMD测量后将保持仰卧，同时使用相同的10-MHz多频线性阵列探头与高分辨率双功能超声一起识别右颈总动脉(CCA)和右ICA(颈动脉分叉远端1.0-1.5厘米)。获得最佳图像后，超声换能器将保持在测量位置，数据将使用视频捕获设备记录到笔记本电脑上。首先，将识别CCA，并在2分钟内对血流量进行平均，然后对ICA进行平均。记录将保存以便使用边缘检测和壁跟踪软件(Cardiovascular Suite)进行离线分析。所有文件图像将由同一名经过培训的研究人员分析，对条件保持盲态。将使用2分钟记录期间的平均血管直径和流速计算两个血管的平均血流量。将使用脉冲波模式获得时间平均平均流速，定义为平均血流速度(cm/s)。血流量将通过横截面积×60(将mL/s转换为mL/min)计算。

脑血管功能(大脑中动脉血流速度)

大脑中动脉血流速度(MCAv)将用作脑血流量的替代测量。将使用连续双侧经颅多普勒超声(TCD)(DopplerBox，DWL，Compumedics Ltd，德国；ST3；Spencer Technologies，美国华盛顿州雷德蒙德；WAKI；Atys Medical，法国圣热尼拉瓦尔)测量左右MCAv。参与者将坐姿，2-MHz多普勒探头放置在颞窗上，并使用可调节头带固定。每个MCA将根据信号深度、峰值和平均血流速度进行识别。获得最佳信号后，探头将固定在位置上，信号参数将被记录以确保受试者内测试之间的一致性。MCAv数据将使用模数转换器(Powerlab，ADInstruments，新西兰)记录并存储以供后续分析。平均MCAv将从波形的平均值计算。

脑血管功能(CO₂反应性)

参与者将佩戴带有双向非重复呼吸阀的面罩(MLA1028；ADInstruments)。装有5% CO₂混合物并配有三通阀的Douglas袋将使呼吸电路能够在环境空气和5% CO₂(空气中)混合物之间交替。将使用校准的气体分析仪(Ml206；ADInstruments)采样呼吸呼吸CO₂，并使用LabChart软件(V. 7.0；ADInstruments)计算终末潮气CO₂压力。在3分钟静息基线期后，参与者将从Douglas袋呼吸4分钟，然后返回呼吸环境空气。然后将指导参与者进行轻度过度换气，使终末潮气CO₂降至30 mmHg。参与者将维持这种低碳酸血症约30秒。

将在高碳酸血症和低碳酸血症方案期间连续测量每搏MCAv和血压(使用Finapres设备在食指上连续测量；Finapres Medical Systems BV，荷兰阿姆斯特丹)，以及呼吸呼吸频率和体积以及终末潮气CO₂分压。将计算每搏MCAv作为每个心动周期的平均值，并作为秒对秒数据导出以进行分析。

基线值将在仰卧休息期间1分钟内平均。CO₂反应性(CVR)将计算为MCAv相对于终末潮气CO₂每mmHg变化的绝对(cm/s)和相对(百分比)变化。CVR反应将在既定稳态时间点(第3和第4分钟的最后30秒)和动态上分析，基于个体的反应性。此分析将独立对左右MCA进行。通气敏感性也将在上述相同时间点对稳态和动态反应进行计算。

炎症标志物(血液采样和血清浓度)

将从肘前静脉采集3 mL静脉全血到EDTA管中，并在采集后5分钟内离心；然后将血浆储存在-80°C，直到后续分析内皮素1(ET-1)、血管细胞粘附分子1(VCAM-1)、细胞间粘附分子1(ICAM-1)和白细胞介素6(IL-6)浓度。所有血液标志物将使用经过验证的ELISA试剂盒进行评估。

血压

将使用数字血压计(Omron M2，Omron Healthcare Co，日本京都)测量坐姿静息血压。

研究退出

参与者将有权随时退出研究，无需提供理由。如果提供，退出原因将被保留，但个人数据将被删除。此外，如果存在重大安全问题，研究团队可以在任何时候将参与者退出研究。退出研究不一定排除参与者的数据进行分析。

数据分析

样本量

基于先前在使用HCL系统的成人中发布的数据，功效计算表明需要19名参与者来检测TIR的5%差异。计算基于90%的功效和0.05的α，假设TIR的标准差为6.3%。为考虑20%的潜在退出率，将招募24名参与者(G*Power V.3.1.9.6)。

血糖指标

将根据CGM数据分析的国际共识指南计算血糖指标：平均葡萄糖浓度、TIR(3.9-10.0 mmol/L)、紧致范围时间(3.9-7.8 mmol/L)、1级低血糖时间(3.0-3.8 mmol/L)、2级低血糖时间(<3.0 mmol/L)、1级高血糖时间(10.1-13.9 mmol/L)、2级高血糖时间(>13.9 mmol/L)、血糖变异性(变异系数(CV)和标准差)、低血糖发作次数(定义为葡萄糖<3.9 mmol/L持续≥15分钟)、高血糖发作次数(定义为葡萄糖>10.0 mmol/L持续≥15分钟)以及低血糖和高血糖曲线下面积。所有葡萄糖数据将使用CGM分析软件进行处理。

统计分析

主要结果将是干预期间(0-7小时)和干预后48小时(7-55小时)的血糖TIR。次要结果将包括额外的血糖指标(平均葡萄糖、紧致范围时间、低血糖和高血糖时间、血糖变异性、发作次数和曲线下面积)、血管和脑血管测量(股浅动脉血流介导舒张、血流量和剪切率、CCA和ICA血流量、大脑中动脉血流速度和CVR)、血管功能和炎症血清标志物(ET-1、VCAM-1、ICAM-1、IL-6)以及胰岛素剂量。对于具有基线和后测试测量的结果，将计算变化分数(Δ=后-基线)。对于每个结果，将使用配对样本t检验评估条件之间(活动打断vs久坐)的参与者内部差异。结果将以均值±标准差和95%置信区间表示，α=0.05。如果数据违反正态性假设，将使用非参数等效物(Wilcoxon符号秩检验)。

静息血压(收缩压、舒张压和平均动脉压)将使用双因素重复测量方差分析(ANOVA)分别分析，因素为条件(活动打断vs久坐)和时间(T1-T5)，时间×条件交互作为主要感兴趣效应。如果条件之间的基线差异显著，将把基线值作为协变量。

所有分析将为双尾，α=0.05，并使用SPSS(V.29)进行。

体力活动数据

体力活动数据将使用PALanalysis软件(PAL Technologies，格拉斯哥，英国)进行处理和分析，提供包括每日步数、坐-站转换和坐、站和步行时间在内的输出，以确定条件之间在每次实验室访问前48小时、期间和访问后48小时是否存在差异。结果将包括总日步数、坐-站转换、步行或坐姿时间以及累积>30和>60分钟的久坐时间。数据将使用双因素重复测量ANOVA进行分析，因素为条件(活动打断vs久坐)和时间(−48小时、访问日、+48小时)。条件×时间交互将代表主要感兴趣效应。如果违反球形假设，将应用Greenhouse-Geisser校正。非正态分布变量将进行对数转换，所有结果将以均值±标准差和95%置信区间表示。