在《分子治疗》近期发表的一篇文章中，赛诺菲展示了一种体内CAR-T平台的临床前数据，该平台直接在体内重新编程T细胞，绕过了体外自体CAR-T所需的数周制造过程。该平台使用mRNA指令细胞产生嵌合抗原受体，从而实现瞬时的CAR表达。公司已大力投资该技术的开发。2021年8月，赛诺菲以32亿美元收购了Translate Bio，获得了其庞大的脂质纳米颗粒库。这些脂肪基颗粒在血液中保护mRNA。脂质纳米颗粒给药的一个挑战是它们会自然在肝脏中积聚并被过滤。意识到这一点后，赛诺菲于2021年4月以4.7亿美元收购了Tidal Therapeutics。通过此次收购，赛诺菲能够利用Tidal基于VHH纳米抗体的技术，该技术选择性地结合细胞毒性T细胞上的CD8，从而增强肿瘤细胞靶向和转染效率。非病毒靶向脂质纳米颗粒代表了体内CAR-T项目的一种创新方法。
在临床前小鼠模型中，LN15经过优化，使用抗CD8 VHH纳米抗体进行T细胞转染，其效率高于其他靶向配体，并编码了识别B细胞恶性肿瘤上CD22的CAR。该构建体导致肿瘤抑制，肝脏摄取低于5%，且CAR表达持续数天。这与体外自体CAR-T的关键区别在于，后者使用病毒载体将CAR DNA永久整合到基因组中，并可维持数月甚至数年。大多数在研的体内CAR-T（如自体CAR）使用整合到基因组中的病毒载体，产生持久的CAR。赛诺菲的药剂使用mRNA产生瞬时的CAR-T细胞，允许重复给药，这消除了插入突变的风险，但也引发了关于缓解持久性的疑问。
临床试验需要证明基于mRNA的体内CAR-T缓解持久性是否可与自体或病毒体内对应疗法相媲美。重复给药能否在不产生抗药免疫反应的情况下维持疗效，仍有待解答。从安全性角度看，使用mRNA消除了插入突变的任何风险；然而，脂质纳米颗粒带来了其他风险，如炎症或细胞因子释放综合征，这些将在临床研究中监测。该模式与其他现货型疗法（如双特异性抗体）相比如何？如果临床验证有效且显示出持久性，那么有理由将其推向更前线治疗以与双特异性抗体竞争。无论竞争定位如何，一种非病毒、现货型体内平台都有潜力降低CAR-T疗法的成本、制造时间和获取障碍。GlobalData分析师的共识预测显示，CAR-T市场将从2024年的全球50亿美元以25%的复合年增长率增长，到2031年达到236亿美元。
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