由阿尔伯特·爱因斯坦医学院科学家领导的研究团队开发出一种新策略，能够工程化免疫细胞，使其在输注到患者体内后持久性显著延长，从而更有效地对抗癌症和HIV，解决了当前治疗方法的一个主要限制。他们的研究成果发表在《科学进展》上，描述了一种制造方法，与现有工艺相比，能生成更长寿的免疫细胞，在小鼠模型中对人类血癌提供更持久的控制，对HIV感染实现更有效的抑制。
“我们的目标是工程化治疗性免疫细胞，使它们不仅成为强大的杀手，还能长寿并具有自我更新能力，从而在输注到患者后显著延长其疗效，”资深作者、爱因斯坦医学院儿科、微生物学与免疫学教授、爱因斯坦-洛克菲勒-纽约市立大学-西奈山艾滋病研究中心主任Harris Goldstein医学博士说。“通过改进我们生成CAR-T细胞（一种‘活体药物’疗法）的方式，我们将延长其功能活性，防止其效力减弱后疾病复发。”Goldstein博士还担任爱因斯坦医学院的Charles Michael自身免疫性疾病讲席教授。
CAR-T持久性的挑战
为了增强患者体内针对特定疾病的免疫反应，CAR-T细胞是通过取出患者自身的免疫T细胞，并插入基因对其进行重新编程，使其像制导导弹一样识别并选择性消除癌细胞或病毒感染细胞。在实验室中生成后，工程化的CAR-T细胞被回输到患者体内，寻找并清除目标恶性或感染细胞。然而，这种疗法的长期疗效受到一个主要障碍的限制。
尽管CAR-T疗法最初能产生显著的缓解效果，但其杀伤能力往往随时间减弱。大约一半接受治疗的癌症患者，随着CAR-T细胞活性下降，癌症会复发。同样的持久性问题也限制了将CAR-T疗法用于治疗HIV感染者。目前的抗逆转录病毒药物（ART）可以抑制HIV的产生至检测不到的水平，但无法消除已经感染HIV的免疫细胞。如果停止治疗，隐藏在长寿、休眠的HIV储存库中的免疫细胞内的病毒会重新激活，恢复广泛感染。因此，HIV感染者必须终身服用ART，这可能导致代谢、神经、心血管及其他副作用。
需要一种新的免疫细胞制造方法
要利用CAR-T细胞实现癌症和HIV的功能性治愈，工程化细胞需要在体内巡逻多年，持续追捕并清除残留的恶性或感染细胞，这种长期的功能持久性是当前制造方法无法达到的。为了克服这一缺陷，Goldstein博士及其同事，特别是他实验室的研究生、该研究的第一作者Erin Cole，开发了一种替代方法，使用一种名为HCW9206的特殊工程化蛋白支架来生产CAR-T细胞。这种支架连接三种天然存在的细胞因子（免疫细胞信号蛋白）——IL-7、IL-15和IL-21，它们已知能促进T细胞存活和免疫记忆。当团队使用这种多细胞因子支架而非标准激活方案来生成CAR-T细胞时，结果令人瞩目。
多细胞因子支架产生的CAR-T细胞保留了强大的抗病能力。更重要的是，这些CAR-T细胞中超过一半属于一种罕见的群体——T记忆干细胞，它们是长寿命细胞，能够自我更新并随时间产生新鲜、高度活跃的免疫战士。相比之下，使用传统方法生产的CAR-T细胞中，只有不到5%表现出这种长寿的干细胞样特征。“T记忆干细胞被认为对长期免疫持久性至关重要，”Goldstein博士说。“它们可以持续补充活跃的CAR-T细胞池，这对于它们成功对抗癌症和HIV感染至关重要。”
更持久的反应
在人类白血病的小鼠模型中，传统方法和多细胞因子支架生成的CAR-T细胞均在初始治疗后消除了人类癌细胞。但几周后，当研究人员通过向小鼠再次输注这些白血病细胞来模拟癌症复发时，只有多细胞因子支架工程化的CAR-T细胞产生了强烈的“回忆”反应，再次增殖并防止了肿瘤复发。在HIV感染的人源化小鼠模型中，多细胞因子支架生成的CAR-T细胞表现出增强的抗病毒效力，比传统制造的CAR-T细胞消除了显著更多的HIV感染细胞。此外，使用新型多细胞因子支架生产技术从HIV感染者身上生成的CAR-T细胞成功根除了HIV感染细胞。
这项研究的结果可能对整个CAR-T细胞领域产生重要影响。“现在我们已经证明可以生成更长效的强效CAR-T细胞，或许能够降低血癌复发率，并改善癌症患者的长期缓解，”Goldstein博士说。“对于HIV，具有这种持久性的免疫细胞或许有一天能够帮助在停止抗逆转录病毒治疗后维持病毒控制，这是迈向持续无药物缓解乃至功能性治愈的关键一步。”
出版详情
Erin Cole等人，IL-7/IL-15/IL-21细胞因子融合支架生成富含长寿T记忆干细胞的高功能CAR-T细胞，《科学进展》（2026）。DOI: 10.1126/sciadv.aec2632。
期刊信息：《科学进展》
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