研究人员合成了一种针对抑郁症的新型化合物，该化合物以多巴胺系统为作用目标。单次注射即可恢复受压小鼠的抑郁相关行为，这为开发潜在的全新抗抑郁药物开辟了道路。
即使近年来快速起效的抗抑郁药（如esketamine用于重度抑郁，brexanolone和zuranolone用于产后抑郁）已经获得FDA批准——这些成果得到了超过90项BBRF资助的支持——寻找新型抑郁治疗方法仍然是大脑和行为研究领域中最活跃的方向之一。
没有任何一种抗抑郁疗法——无论是新的药物（如esketamine、brexanolone和zuranolone）、非侵入性脑刺激疗法rTMS，还是长期确立的治疗方法如谈话疗法或SSRI类药物——能够对所有患者有效。据估计，每三名重度抑郁症患者中就有一人属于“治疗抵抗型”，这意味着他们无法从任何现有的疗法中获益，或者疗效不够迅速或持久。造成这种情况的原因有很多，其中一些与患者个体之间的生物学或症状差异有关，另一些则与各种治疗方法的作用机制有关。因此，寻找新型疗法依然是重中之重。
四位BBRF资助的研究人员最近在《分子精神病学》上发表了实验结果，报告称他们合成了并测试了几种化合物，这些化合物的作用机制不同于所有现有的抗抑郁疗法，包括快速起效的新型抗抑郁药。研究团队由西奈山伊坎医学院的Carole Morel博士领导，她是2020年BBRF青年研究员。团队成员还包括2022年BBRF青年研究员Lyonna F. Parise博士、2015年BBRF独立研究员Ming-Hu Han博士以及BBRF科学委员会成员、两次获得资助的Scott J. Russo博士。
正如研究团队指出的那样，esketamine主要作用于谷氨酸神经递质系统，而brexanolone和zuranolone作用于抑制性GABA系统。像Prozac这样的SSRI类药物则作用于血清素系统。尽管它们的作用机制各不相同，但这些药物的作用“符合将抑郁症视为神经元兴奋性失调的研究框架”，并且“突显了离子通道在维持大脑健康功能中的重要作用”。离子通道是神经细胞（以及其他类型细胞）膜上的微小孔道，允许带电原子（离子）进出细胞。在神经元中，离子流动有助于决定细胞何时“放电”以及何时恢复到静息状态。
这项研究很好地展示了如何通过实验室基础研究来开发精神疾病的新型疗法。研究团队专注于一种特定类型的离子通道在腹侧被盖区（VTA）多巴胺神经元失调中的作用。VTA是奖励通路中的一个活动枢纽，不仅在抑郁症患者中失调，在社会压力诱导的快感缺失和社交回避的小鼠模型中也是如此。快感缺失通常出现在抑郁症患者中，表现为对奖赏或愉悦体验的兴趣显著降低。快感缺失和社交回避不仅在许多抑郁症患者中常见，还出现在其他情绪障碍中。
涉及的离子通道被称为HCN（超极化激活环核苷酸门控）通道。HCN通道被称为“起搏器通道”，因为它们通过调节细胞膜的兴奋性帮助心肌和脑细胞产生节律性活动。啮齿动物实验表明，HCN通道的表达是导致VTA多巴胺神经元异常激活模式的关键因素，这种模式与抑郁症相关。
更具体地说，实验室实验表明，在易受抑郁诱导的社会挫败压力（即动物反复被更强壮的笼伴支配）影响的小鼠中，VTA中的多巴胺神经元兴奋性增加，至少部分原因是HCN通道活性过高。
在易受影响的小鼠中，HCN通道显示出由钠和钾离子产生的更高电流水平。这种电流的“上调”已被证明会导致VTA多巴胺神经元的两种活动增加，称为紧张性和爆发性活动。前者是一种背景放电率，与动机和觉醒水平相关；后者则以反复的快速尖峰活动为特征，与奖赏编码、奖赏预测以及厌恶刺激的编码相关。
已知有几种化合物可以阻断HCN通道。其中一种“通道阻滞剂”Ivabradine已获得FDA批准，用于治疗与心律相关的多种心脏疾病。另一种Cilobradine具有类似的活性，但由于各种原因在心脏用途上被Ivabradine取代。这两种药物均未在神经系统应用中进行过严格测试。在先前的研究中，研究团队发现Cilobradine可以阻断HCN通道，并在缓解快感缺失和社会挫败诱导的社交缺陷方面具有类似氯胺酮的快速作用。
然而，存在疑问的是Cilobradine是否能穿越保护性的血脑屏障（BBB），该屏障阻止大分子（毒素和病毒，以及许多药物）从血管进入脑组织。在早期的小鼠实验中，团队通过腹腔注射（即将药物注入腹部）给药。在他们的新实验中，团队合成了一系列基于Cilobradine的结构略有不同的类似物，并以相同方式给药。目标是找到一种能够更有效地穿越BBB并且相对于母体分子具有改进特性的类似物，包括其对与抑郁症相关的VTA多巴胺神经元中HCN通道的影响。
两种新合成的类似物MS7710和MS7712在单次注射后被发现比Cilobradine更能有效抑制HCN通道，并且能够更好地穿透BBB。随后，在对慢性社会挫败压力敏感的小鼠实验中，团队记录了VTA多巴胺神经元的活动，同时测试了两种类似物的药理学效果，同样是在单次注射后进行。
在雄性小鼠中，这两种化合物在低剂量下都能恢复正常VTA多巴胺神经元的放电率以及与快感缺失和社交回避行为相关的异常“爆发性”活动。效果更好的化合物MS7710也在雌性小鼠中进行了测试（在人类中，女性患抑郁症的风险要高得多），并显示出同样的有益效果。单次注射该化合物“恢复了社交互动行为以及奖赏和认知缺陷”，在药物注射后的两周内效果显现——相比典型的反应时间（例如SSRI类药物），这是一个相对较快的反应。重要的是，在测试剂量下，这些类似物不会抑制未受到社会挫败压力的对照组小鼠的多巴胺神经元活动。
未来实验需要进一步探索这些类似物对VTA多巴胺神经元中HCN通道的特异性，以及评估它们对其他类型细胞和其他脑区及身体部位HCN通道的潜在影响。
然而，研究团队总结道：“我们的结果共同表明，具有良好BBB渗透性的HCN[通道]抑制剂可能会产生有前景的抗抑郁效果。” 两种测试的Cilobradine类似物“具有新颖的压力缓解效果，可以为未来的抗抑郁药物研发提供基础，并有可能改善治疗抵抗型抑郁症的症状。”
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