加州大学圣地亚哥分校的研究人员及其同事进行的一项新研究表明，限时进食（TRF）可以恢复高脂饮食小鼠的肠道微生物节律。通过分析微生物基因表达的日常波动，他们发现了一种特定的酶——胆盐水解酶（BSH），该酶在保护代谢健康方面起着重要作用。
研究人员将_bsh_基因工程改造到一种无害的肠道细菌中，并发现接受这种改造细菌的小鼠体脂减少，胰岛素敏感性提高，血糖控制改善，从而模拟了限时进食的效果。这些发现可能有助于开发针对人类肥胖、糖尿病和其他代谢疾病的靶向疗法。该研究于2025年6月18日发表在《细胞宿主与微生物》杂志上。
为了探索限时进食如何影响微生物功能，研究人员使用了一种称为元转录组学的技术，该技术可以实时测量肠道细菌中的基因表达。由于限时进食改变了食物摄入的时间，研究团队假设它会驱动微生物活动的时间敏感变化，而传统方法无法捕捉到这些变化。为此，他们研究了三组小鼠的肠道微生物功能：一组在限时进食（每天八小时）下喂食高脂饮食，另一组全天候喂食相同饮食，还有一组喂食标准饮食且不限制食物摄入。
经过八周的研究，他们发现：
- 限时进食即使在高脂饮食的情况下也能保护小鼠免受代谢功能障碍的影响。这复制了早期的研究结果，并确认了限时进食对葡萄糖调节和身体组成的好处。
- 元转录组学检测到了与食物摄入时间密切相关的微生物基因活动波动，帮助解释了限时进食如何影响代谢——不仅通过改变哪些微生物存在，还通过改变它们的功能和活动时间。
- 限时进食部分恢复了全天候高脂饮食小鼠中缺失的每日微生物基因活动节律。虽然限时进食没有完全恢复健康对照小鼠的功能循环，但它确实诱导了微生物活动的明显变化，保留了参与碳水化合物和脂质代谢的微生物基因的时间依赖性表达。
这些功能性变化仅在RNA水平上通过元转录组学才能观察到。传统的宏基因组学方法只能识别微生物群落中存在的基因。
“通过观察RNA，我们能够捕捉到这些微生物的动态变化，而宏基因组学则无法看到这些变化。”加州大学圣地亚哥医学院博士后研究员斯蒂芬妮·弗洛雷斯·拉莫斯（Stephany Flores Ramos）说道，她是该研究的第一作者。
尽管这些发现表明限时进食以有益于宿主的方式改变了微生物功能，但研究人员还进行了一个实验，以确定特定的微生物活动是否直接负责代谢改善。
“长期以来，我们一直怀疑限时进食的代谢益处可能是由肠道微生物群的变化驱动的，”加州大学圣地亚哥医学院医学副教授阿米尔·扎林帕尔（Amir Zarrinpar）博士说，他是该研究的资深作者。“通过这项研究，我们终于可以直接测试这个想法。”
研究团队专注于BSH酶的转录，该酶在消化过程中分解脂肪，并影响葡萄糖代谢。之前在扎林帕尔实验室的研究表明，BSH活性可能有助于代谢改善。在当前的研究中，限时进食导致肠道细菌_Dubosiella newyorkensis_在白天表达_bsh_基因，该细菌在人体中有功能等效物。
利用这一知识，研究人员设计了一组肠道细菌来表达不同版本的_bsh_基因。这些包括在高脂饮食、正常条件和限时进食下更活跃的细菌的变体。当在小鼠中测试时，只有来自_D. newyorkensis_的版本——在限时进食期间高度表达——导致了代谢改善。
“接受这些工程细菌的小鼠有更好的血糖控制，更低的胰岛素水平，更少的体脂和更多的瘦肉量，”扎林帕尔说。“这证明了元转录组学可以帮助识别可能直接负责改善宿主代谢的时间依赖性微生物功能。这也显示了基于这些功能见解设计靶向微生物疗法的潜力。”
下一步是在因高脂饮食引起的肥胖或糖尿病小鼠模型中测试这些工程细菌，看看观察到的益处是否在疾病模型中仍然有效。“我们还计划探索我们的数据揭示的其他时间敏感的微生物基因，以开发更多能改善代谢健康的工程细菌，”扎林帕尔补充道。
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