伦敦大学学院（UCL）、帝国理工学院和医学研究委员会实验室的科学家们的研究结果表明，一种可能改变生命的疾病——扩张型心肌病（DCM）——可能是由数百或数千个基因的累积影响引起的，而不仅仅是单个异常遗传变异，这与之前的认知有所不同。
这项新研究发现，大约四分之一到三分之一的DCM风险可以通过基因组中广泛分布的许多微小遗传差异来解释。研究人员开发了一种多基因风险评分，用于评估个体因这些基因的微小效应而发展成扩张型心肌病的可能性。他们发现，那些具有最高遗传风险评分（前1%）的人患扩张型心肌病的风险是平均风险评分人群的四倍。
此外，研究还发现，这些累积的微小遗传效应为一个谜团提供了重要解释，即为什么有些人携带故障基因拷贝会发展成心肌病，而另一些人则不会。研究共同负责人、UCL健康信息学研究所的Tom Lumbers博士表示：“当心肌病在家族中出现时，对于不知自己是否会发病的家庭成员来说，这非常令人担忧。我们的发现可以帮助临床医生更好地预测患者及其家庭的疾病风险。” Lumbers补充说：“这项研究还标志着我们对这种心脏病遗传机制的新认识。在某些患者中，该病更像是冠状动脉疾病等常见疾病，由许多遗传差异共同作用导致风险。”
Lumbers是团队在《自然遗传学》上发表的论文的共同高级作者，题为“全基因组关联分析揭示扩张型心肌病的分子病因”。研究者在论文中总结道：“我们的发现可能有助于设计结合多基因背景的基因检测策略，同时也为DCM的分子病因提供了见解，有助于开发靶向治疗药物。”
扩张型心肌病是一种心脏逐渐变大和变弱的疾病，降低了其有效泵血的能力。作者解释说：“扩张型心肌病（DCM）描述了一类心脏肌肉疾病，其特征是左心室（LV）心肌收缩功能障碍和扩张，不存在冠状动脉疾病（CAD）或异常负荷条件。”该病影响英国约每250人中的一人，是心脏移植的主要原因。
此前认为，DCM主要是由于家族中传递的单个基因的故障拷贝引起的，尽管在超过一半的患者中未发现故障基因。“相关基因中的致病突变可通过单基因疾病机制导致DCM；然而，最近的证据表明多基因背景对DCM风险有直接和间接的影响。”作者继续说道。
为了进行这项新研究，研究团队与世界各地的合作者合作，收集并分析了16项现有研究的数据和新数据，比较了数千名患有DCM的人和超过一百万人的基因组。“我们进行了一个包含14,256例DCM病例和1,199,156例对照组的病例对照全基因组关联研究（GWAS），这些数据来自参与心脏衰竭分子流行病学治疗目标（HERMES）联盟的16项研究。”研究者解释道。
通过比较患有和未患DCM的人的基因组，研究团队确定了80个可能与该疾病有关的基因组区域，其中大多数以前未被报道，以及这些区域内可能涉及的62个特定基因。“我们确定了80个基因组风险位点，并优先考虑了62个可能的效应基因，包括几个与罕见变异DCM相关的基因（MAP3K7、NEDD4L和SSPN）。”他们写道。“然后我们使用单核转录组学来识别驱动病理发生过程的细胞状态、生物途径和细胞间通讯。”
研究者基于基因组关联扫描开发了一种多基因风险评分，并将其应用于U.K. Biobank中的347,585名个体的独立数据集。他们发现，如果一个人的多基因风险评分在前20%，那么携带罕见疾病致病变异的人患该病的风险是评分在最低20%的人的四倍（7.3%对比1.7%）。
在报告中，作者总结道：“这些发现为我们提供了关于DCM发病机制的遗传原因的机制性见解，并可能为DCM患者和高风险个体提供治疗策略的信息。” 帝国理工学院和医学研究委员会实验室的James Ware博士表示：“我们预计，我们的发现将提高临床基因检测的精确度，并增加可以给出遗传解释的患者数量……我们仍有很多工作要做，以了解这些新发现的特定基因如何影响患心肌病的风险，但它们已经为疾病的生物学过程提供了新的见解，我们希望其中一些能为可能的治疗方法提供新的线索。”
Ware指出，下一步将是探索将多基因风险评分整合到基因检测中，为更多人提供疾病遗传解释和更精确的疾病风险评估。“了解整个基因组中许多基因的微小效应也有助于我们识别携带故障基因拷贝且患病风险最高的患者。” Lumbers补充道。“这一高风险群体可以得到更密切的跟踪，并有机会尽早参与预防治疗的临床试验。识别高风险人群一直是一个挑战。”
英国心脏基金会国际伙伴关系和特别项目主任Metin Avkiran博士表示：“扩张型心肌病是一种使人衰弱的疾病，一旦发病治疗选择很少。这项研究是我们理解DCM遗传机制的一大步，为不携带已知致病突变的单个基因的人提供了更清晰的个体风险图。这些早期的有希望的发现可能为更个性化的监测和护理奠定基础，并揭示开发新治疗方法的潜在目标。”
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