Ensem Therapeutics公司是一家致力于利用其独特的动力学集成平台开发创新型小分子精准药物的先驱企业。该公司今日宣布，在其ETX-636的1/2期临床试验中完成了首位患者的给药。ETX-636是一种潜在同类最佳的新型变构泛突变选择性PI3Ka抑制剂和降解剂。
“在我们首次人体试验中对首位患者进行给药，是ETX-636研发进程中的一个关键里程碑，”Ensem Therapeutics首席医学官Ron Peck表示。“突变型PI3Ka是多种癌症中的关键且频发致癌驱动因素，包括高达40%的激素受体阳性（HR+）/HER2阴性晚期乳腺癌。尽管第一代PI3Ka抑制剂已验证了PI3Ka作为治疗靶点的有效性，但抑制非突变型PI3Ka所引发的毒性反应表明，开发更好的疗法至关重要。ETX-636通过一种新颖的变构方法抑制并降解肿瘤中的突变型PI3Ka，同时保留正常组织中的野生型PI3Ka，从而可能实现更高的耐受性，并发挥强大的抗肿瘤作用。”
ETX-636正在携带激活型PI3Ka突变的肿瘤患者中进行评估，其中包括乳腺癌患者。在临床前研究中，ETX-636展示了对所有突变型PI3Ka的卓越效力和选择性，同时避开了野生型PI3Ka，这一发现推动了其进入临床阶段。
Ensem Therapeutics首席执行官Shengfang Jin补充道：“Ensem Therapeutics致力于为患者带来新型精准肿瘤治疗药物。我们非常高兴能够展示ETX-636的临床潜力，这建立在其相对于同类化合物优越且差异化的临床前表现之上。此次完成首位患者给药，标志着我们第二款新型口服抑制剂进入临床阶段。此外，Ensem Therapeutics还期待在2026年提交更多管线项目的IND申请。”
这项首次人体试验为1/2期研究，旨在评估ETX-636在携带PI3Ka突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学以及初步抗肿瘤活性。首位患者在START San Antonio（Amita Patnaik）机构接受给药，该研究于2025年4月获得美国FDA的IND批准。ETX-636将单独给药，并与氟维司群联合使用。氟维司群是一种选择性雌激素受体降解剂，已被批准用于治疗晚期激素受体阳性（HR+）/HER2阴性乳腺癌。
ETX-636的设计旨在优化结合p110a（PI3Ka的催化亚基）中的特定变构位点。该变构结合位点被证明可以选择性地抑制所有激活型突变形式的PI3Ka，包括热点激酶和螺旋域PI3Ka突变体，同时保留野生型PI3Ka。ETX-636对突变型PI3Ka的高度选择性显著降低了高血糖及其他与野生型PI3Ka相关的不良事件风险，相较于非突变选择性PI3Ka抑制剂更具优势。除了对突变型PI3Ka催化活性的强效抑制作用外，ETX-636还能通过蛋白酶体依赖机制降解突变型PI3Ka，而不会影响野生型蛋白（这是其他泛突变变构抑制剂所不具备的特性）。这种双重作用机制实现了深度且持久的通路抑制，并在激酶和螺旋域PI3Ka突变乳腺癌异种移植模型中诱导了显著的肿瘤消退，无论是单药治疗还是与氟维司群联用（无论是否加入CDK4/6抑制剂）。在临床前毒理学研究中，ETX-636在预测的人类有效剂量下并未干扰葡萄糖稳态。
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